常染色体显性遗传夜发性额叶癫痫新致病基因捕获及验证

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文常染色体显性遗传夜发性额叶癫痫新致病基因捕获及验证CaptureandIdentificationofNewPathogenicGenesInautosomaldominantnocturnalfrontallobeepilepsy课题来源：国家自然基金面上项目(NO．81071046)学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院王春翟琼香教授儿科学专业型硕士研究生学院2013年月目广州硕士学位论文常染色体显性遗传夜发性额叶癫痫新致病基因捕获及验证硕士研究生：王春指导老师：翟琼香摘要癫痫是中枢神经系统常见疾病之一，根据WHO提供的数据，我国现有癫痫患者9

2、00万，其中2／3为儿童。癫痫的病因复杂，其中遗传因素占有重要地位，40％以上的癫痫患者具有遗传因素，尤其是在儿童患者中。在国际抗癫痫联盟(ILAE)2010年癫痫及癫痫综合征分类诊断标准中，提出将遗传性癫痫作为一个新的分类。癫痫是大脑神经元高度异常同步化放电引起的，而离子通道是担负神经元动作电位传导以及形成神经环路的核心构件，任何编码离子通道的基因异常都有可能引起通道的结构和(或)功能改变，造成中枢神经系统电平衡失衡，神经元异常同步化放电。因此，将编码离子通道的基因作为癫痫致病基因的候选基因。在动物模型的研究如tottering鼠模型发现，编码离子通道的基因突变或缺失能诱发小鼠癫痫发作。而且

3、已在一些癫痫综合征的研究中证实，如全面性癫痫伴热性惊厥附加症(generalizedepilepsywithfebrileseizuresplus，GEFS+)证实与钠离子及氯离子通道异常有关，良性家族性新生儿惊厥(benignfamilialneonatalconvulsions，BFNC)与钾离子通道异常有关。这些证据表明离子通道的改变是癫痫的发病机制之一。夜发性额叶癫痫(nocturnalfrontallobeepilepsy，NFLE)是一种特发性部分性癫痫。1994年，Scheffer等首次报导一个有多名NFLE患者的家系病例，在该家系中NFLE呈常染色体显性遗传，遂命名为常染色体显

4、性遗传夜发性额叶癫痫(autosomaldominantnocturnalfrontalepilepsy，ADNFLE)。NFLE则被认为是ADNFLE的散发形式。随后Steinlein在一个澳大利亚大家系中首次明确寺炙摘要ADNFLE致病基因，使其成为第一个明确致病基因的单基因遗传特发性局灶性癫痫综合征。ADNFLE通常儿童期起病，症状持续至成人期，患病率不详，男女发病率相似。发病年龄从2个月到52岁，但主要发病在儿童晚期的7．12岁之问，平均11岁，90％患者在20岁前出现第一次发作。ADNFLE主要表现为丛集性、短暂性的频繁夜发性运动发作，多于入睡后不久或觉醒前发作，日间发作罕见，常被误

5、诊为睡眠障碍等非痫性发作。神经系统体格检查、影像学检查和发作问期脑电图常无异常。部分发作期脑电图可见癫痫样放电明显位于额区，也可表现为前头部导联的发作性节律慢波活动。散发患者与家系患者临床特征和脑电图特征相似。本病一般依据临床特点诊断，尚无特异性诊断指标，所以在诊断以及鉴别诊断方面有较大的困难，易造成误诊、漏诊，影响患儿的生活质量，严重者甚至威胁患几生命。目自仃研究已明确部分ADNFLE的发生与编码烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)亚基基因的突变有关，但不同种族存在一定的差异。Steinlein等首次在编码烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)a4亚基基因CHRNA4发现一错义突变，证实ADNFLE与

6、nAChR亚基突变有关，随后编码nAChR]32亚单位基因CHRNB2及编码O【2亚单位基因CHRNA2相继被明确为ADNFLE致病基因。由于散发病例与家系病例有相似的临床表现，据此推测散发病例或许与家系病例有着相同的遗传背景，但目前仅在两例散发病例报导发现nAChR基因突变，其余已知nAChR亚基基因突变均存在于家系患者中。近年国内首次报道在散发患者CHRNA4基因发现一错义突变R308H。但仅约10％的ADNFLE家系及个别散发患者在编码nAChR亚基基因发现明确的基因突变，且不同家系携带突变位点不同，推测ADNFLE具有遗传异质性，nAChR可能不是ADNFLE唯一致病基因。ADNFLE

7、不仅具有遗传异质性，还具有表型多样性，其临床表型与基因表型关系尚未明确，不同家族问患者的临床表现复杂性和严重性差异很大，同一家族携带同一突变不同患者表型也不尽相同，而具有相似表型的不同家族患者硕士学位论文携带不同基因突变。ADNFLE还具有不完全外显性，在大多数已知家系的遗传外显率多为70—80％或更低。尽管人们对ADNFLE进行了不懈的研究，也已取得了上述研究进展。但由于ADNFLE的表型多样性