toll样受体2(tlr2)在系统性红斑狼疮发病机制中的作用及其分子机制

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1、万方数据中图分类号UDCR4610博士学位论文学校代码10533Toll样受体2(TLR2)在系统性红斑狼疮发病机制中的作用及其分子机制ThepathogenicrolesofToU-·likereceptor2insystemiclupuserythematosusanditsmolecularmechanisms作者姓名：刘昱学科专业：临床医学研究方向：皮肤病与性病学学院(系、所)：湘雅二医院指导老师：陆前进教授论文答辩日期2Q丝：至：蛰答辩委员会主越中南大学湘雅二医院二0一四年五月万方数据原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本

2、人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均己在论文中作了明确的说明。作者签名：牝日期：坦盟年玉月型日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同

3、时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。储繇牡新签名监日期哗年玉月盟日万方数据本课题资助基金国家重点基础研究发展计划(973计划)(2009CB825605)国家自然科学基金重点项目(30730083)国家自然科学基金重大国际合作项目(81220108017)万方数据八年制博士学位论文中文摘要Toll样受体2(TLR2),茬E系统性红斑狼疮发病机制中的作用及其分子机制摘要系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)是一种经典的自身免疫

4、性疾病，，可导致全身多个脏器系统受累，严重损害患者的健康和生活质量。目前，系统性红斑狼疮的发病机制尚未完全明确，研究表明，固有免疫系统的紊乱在自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮，的发病机制中起着重要作用。Toll样受体2(Toll．1ikereceptor2，TLR2)是一种模式识别受体，既可识别外源性的病原体相关分子模式也可识别内源性的损害相关分子模式，TLR2的激活参与了免疫反应的启动与维持。有研究指出，TLR2在系统性红斑狼疮患者外周血单个核细胞上的表达上调。因此，我们推测激活TLR2可能在系统性红斑狼疮发病过程中起到重要作用。

5、本研究通过以下三个部分证实TLR2激活在系统性红斑狼疮发病中的作用并探讨其分子机制：第一部分，检测SLE患者CD4+T细胞表面TLR2的表达水平；第二部分，探讨TLR2激活对SLE患者CD4+T细胞自身免疫性与炎症反应的影响；第三部分，研究TLR2激活后调控炎症因子IL一17a和IL．17f表达的分子机制。通过这些研究揭示TLR2在系统性红斑狼疮发病中的作用，为SLE的治疗寻找新的有效途径提供理论依据。第一章SLE患者CD4+T细胞TLR2表达水平目的：探讨SLE患者CD4+T细胞TLR2表达水平的改变。方法：密度梯度离心法分离8例S

6、LE患者和6例正常人外周血单个核细胞，免疫磁珠法分选CD4+T细胞，实时定量PCR法检测TLR2mRNA水平。流式细胞仪检测19例SLE患者和14例正常人外周血CD4+T细胞表面TLR2蛋白表达水平。万方数据八年制博士学位论文中文摘要结果：与正常对照比较SLE患者CD4+T细胞中TLR2mRNA水平显著升高(3．684+0．3849VS17．53+2．795，P-0．0012)。流式细胞检测结果显示，与正常对照组(2．421+0．9032)比较，SLE患者治疗组(9．581+1．3728)和未治疗组(8．867+1．2992)CD4+

7、T细胞中TLR2蛋白表达水平均显著上调(P=O．0002；P=0．032)。而药物治疗对SLE患者TLR2蛋白表达水平未产生显著影响(P=O．803)。结论：SLE患者CD4+T细胞中TLR2mRNA水平和蛋白水平均较正常对照升高，TLR2的激活可能参与SLE的发病机制。第二章TLR2激活在CD4+T细胞自身免疫反应中的作用第一节TLR2激活后上调CD4+T细胞自身反应性及细胞因子的目的：探讨TLR2激活后对CD4+T细胞自身反应及细胞因子分泌的调控。方法：密度梯度离心法分离3例SLE患者外周血单个核细胞，免疫磁珠法分选CD4+T细胞

8、体外培养并分为实验组和对照组。实验组中加入TLR2激动剂Pam3CSK45ul(1mg／m1)，对照组中加入5ulPBS。培养72小时后，采用流式细胞计数检测CD4+T细胞表面CD40L、CD70和CDlla的表达。采用