基于蛋白激酶ck2和pak4结构的小分子抑制剂的设计及筛选

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1、SOOCHOWUNIVERSITY硕士学位论文论文题目基于蛋白激酶CK2和PAK4结构的小分子抑制剂的设计及筛选研究生姓名王绪文指导教师姓名侯廷军专业名称生物化学与分子生物学研究方向计算机辅助药物设计论文提交日期2014年4月246基于蛋白激酶CK2和PAK4结构的小分子抑制剂的设计及筛选中文摘要中文摘要蛋白激酶CK2和PAK4都是高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它们与多种细胞活动密切相关并且在多种肿瘤中过度表达，已成为多种癌症治疗的重要靶点，因此，开发其小分子抑制剂具有重要意义。在本论文中，我们首先采用分子对接、分子动力学模拟以及结合自由能计算等计算

2、方法研究了蛋白激酶CK2与其小分子抑制剂CX-4945及其一系列的衍生物间的相互作用。利用分子对接预测的结合构象，我们选取了10个小分子抑制剂进行了分子动力学模拟以及MM/PBSA和MM/GBSA结合自由能计算，结果显示2这10个小分子抑制剂的结合能与其实验值之间具有较好的相关性（r=0.78），且范德华相互作用对于总的能量贡献最大。通过结合自由能分解分析，发现残基K68对于抑制剂与蛋白激酶之间的静电相互作用非常重要。而且许多残基与抑制剂之间形成了较强的范德华相互作用，重要的残基包括L45、V53、V66、F113、M163和I174等。最后，我们又设计

3、了一系列新的CX-4945衍生物，并且利用分子对接和MM/PBSA方法分别预测了这些化合物与CK2间的亲和力，发现多个衍生物能和CK2形成更强的相互作用。我们的研究结果将有助于合理设计新型有效的CK2抑制剂。为了寻找PAK4的小分子抑制剂，我们采用Glide对接方法筛选了ChemBridge和Specs化合物数据库中的100多万个化合物，通过REOS规则过滤和聚类分析最终选出并购买了148个化合物进行活性评价。结果表明有7个化合物具有相对较好的激酶抑制活性，随后在对人胃癌细胞和胰腺癌细胞活性的测试中发现有2个化合物表现较好，其IC50值都在15μM左右。

4、这两个化合物有望成为治疗PAK4相关性癌症的先导化合物，同时也为PAK4小分子抑制剂的设计和改造提供了基础。关键词：CK2抑制剂；PAK4抑制剂；分子对接；虚拟筛选；分子动力学模拟；MM/GBSA；MM/PBSA；自由能计算；自由能分解作者：王绪文指导教师：侯廷军IAbstractDesignandscreeningofsmallmolecularinhibitorsforproteinkinaseCK2andPAK4DesignandscreeningofsmallmolecularinhibitorsforproteinkinaseCK2andPAK

5、4AbstractProteinkinasesCK2andPAK4arehighlyconservedserine/threonineproteinkinases,whicharerelatedtovariouscellulareventsandareoverexpressedinnumeroustumors.Therefore,theyareimportanttherapeutictargetsforrelatedcancersandthedesignoftheinhibitorsagainstCK2andPAK2arequiteimportant.F

6、irstly,weattemptedtogainmoreinsightintotheinhibitionprocessofCK2byaseriesofCX-4945derivativesthroughanintegratedcomputationalstudythatcombinesmoleculardocking,moleculardynamics(MD)simulations,andbindingfreeenergycalculationsinthispaper.Basedonthebindingposespredictedbymoleculardo

7、cking,theMDsimulationswereperformedtoexplorethedynamicbindingprocessesfortenselectedinhibitors.Then,bothMolecularMechanics/PoissonBoltzmannSurfaceArea(MM/PBSA)andMolecularMechanics/GeneralizedBornSurfaceArea(MM/GBSA)techniqueswereemployedtopredictthebindingfreeenergiesofthestudie

8、dinhibitors.Thepredictedbindingfreeenerg