吲哚乙酸类胰岛素增敏剂的研究

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1、贵阳医学院2012届硕士研究生论文《中国图书资料分类法》单位代码：10660分类号：R914学号：S090127贵阳医学院2012届硕士学位论文吲哚乙酸类胰岛素增敏剂的研究保密：2012年5月31日至21014年5月31日研究生：曲相珍导师：汤磊教授年级：2009级专业：药剂学2012年05月20日0贵阳医学院2012届硕士研究生论文目录摘要„„„„„„„„„„„„„„„2前言„„„„„„„„„„„„„„„3第一部分GY3体外血浆稳定性研究„„„7第二部分GY3衍生物的设计„„„„„„12第三部分设计化合物的虚

2、拟筛选„„„„16第四部分目标化合物的选取与合成„„„23第五部分论文总结„„„„„„„„„„45参考文献„„„„„„„„„„„„„„46英文摘要„„„„„„„„„„„„„„48致谢„„„„„„„„„„„„„„„49略缩词表„„„„„„„„„„„„„„50论文原创性声明„„„„„„„„„„„52附：综述„„„„„„„„„„„„„531贵阳医学院2012届硕士研究生论文吲哚乙酸类胰岛素增敏剂的研究专业名称：药剂学，研究生：曲相珍，导师：汤磊摘要：通过增强胰岛素的敏感性是2型糖尿病一条有效的治疗途径。研究表明吲哚美

3、辛衍生物GY3与rosiglitazone作用机制不同为非PPARγ激动剂。在体外、体内实验结果显示GY3具有促进脂肪细胞分化，提高胰岛素敏感性和降低血糖水平的作用。可能由于其结构引起代谢不稳定而使GY3体内实验结果显示其活性低于阳性对照rosiglitazone。因此，以GY3为先导化合物，设计并合成新型吲哚乙酸类化合物以改善其代谢稳定性。争取发现活性较好、代谢稳定的胰岛素增敏剂，为新型胰岛素增敏剂的研究提供理论参考，并为开发抗2型糖尿病药物提供候选化合物。本论文主要进行了以下几方面的研究工作，1.进行GY3

4、的体外血浆稳定性实验。2.以GY3为先导化合物对其1-位及5-位进行结构改造，设计系列化合物。3.对设计的目标化合物进行虚拟筛选。4.以虚拟筛选结果作理论参考依据选取合成化合物。结果：1.对GY3体外血浆稳定性及溶液稳定性做出了评价，并确定其主要代谢不稳定部位。2.完成合成化合物的初步虚拟筛选。3.1合成9个目标化合物。目标化合物均经H-NMR、IR确认结构。关键词：2型糖尿病，胰岛素增敏剂，合成，虚拟筛选2贵阳医学院2012届硕士研究生论文前言糖尿病(Diabetesmellitus，DM)是由于不同病因引起

5、胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现，并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征。它广泛存在于世界各地，是严重威胁人类健康的主要慢性病之一。据世界卫生组织预[1]测，到2025年全世界糖尿病患者将达到3亿人。我国糖尿病患者总数位于全球第一位，现有糖尿病患者约9240万人。目前世界各国每年为治疗糖尿病需要花费至少1530亿美元，到2025年，这一数字可能翻一番。现在糖尿病成为继心脑血[2]管、癌症之后的威胁人类健康的第三大疾病。2型糖尿病(

6、非胰岛素依赖型)约占糖尿病人数的90%以上，口服降糖药是主[3]要的治疗手段。目前临床常用的2型糖尿病口服降糖药按照作用机制可分为：促胰岛素分泌剂如磺酰脲类；增加外周葡萄糖利用的药物如双胍类；胰岛素分泌模式调节剂如苯丙氨酸类；胰岛素增敏剂如噻唑烷二酮类；减少肠道吸收葡萄糖的药物如α-葡萄糖苷酶抑制剂类；改善糖尿病并发症的药物。然而磺酰脲类药物有首次无效和继发性失效及产生低血糖等问题而双胍类药物则会导致乳酸血症，[4]这些都限制了这两类药物的应用。随着对2型糖尿病基础和临床药理学研究的深入，胰岛素抵抗是2型糖尿病

7、的主要病理特征，其主要病因是胰岛素分泌相对不足及胰岛素作用环节障碍所致。而胰岛素增敏剂(insulinsensitiser)是目前2型糖尿病研究较为广泛的一个领域，它可降低机体胰岛素的抵抗作用，使胰岛素发挥正常作用。胰岛素增敏剂通过改[5]善胰岛素抵抗，从而对2型糖尿病产生治疗作用。目前噻唑烷二酮类(TZDs)是胰岛素增敏剂的主要类型，能明显增强靶组织对胰岛素的敏感性，具有抗胰岛素抵抗作用，是一类新的胰岛素增敏剂。其上市药物有罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)等(图1)

8、。然而临床发现这类药物具有体重增加和水肿等不良反应，并可能导致持续性血容量增加和肝毒性等风险，使得该类药物作为一[6]线临床用药受到阻碍。在后续进行的非TZDs胰岛素增敏剂研究中，以世界各大制药公司为主的研究机构合成了多种结构类型的胰岛素增敏化合物。但非TZDs代表化合物在进行临床试验中也因为不良反应大而停止了进一步开发，使得世界各大制药公司也不得不停止了类似化合物的开发工作。所以至今