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时间:2019-02-18
《核因子-κb与肿瘤的相关性研究》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、核因子-KB与肿瘤的相关性研究贾鑫崔晓波(通讯作者)(内蒙古医学院第一附属医院耳鼻咽喉科内蒙古呼和浩特010059)【摘要】核因了-κB(nuclearfactor-κB,NF-κB)是一种核蛋白因子,它能与免疫球蛋白κ轻链基因增强因子κB序列特异结合,紧密地调节着大群基因的表达,与肿瘤的发牛发展、转移及耐药性都有密切关系。因此,通过基因治疗来抑制NF-κB的活性,再以常规的化疗为辅助,将有望成为有效的肿瘤治疗的一种方法。木文就NF-κB在肿瘤中作用的国内外最新研究成果进行了综述,并对其
2、未来的研究前景进行了展望。【关键词】核因了-κB肿瘤相关基因1986年,Sen等⑴首先应用凝胶电泳迁移率实验从B淋巴细胞核中检测到一种蛋白因子,它能与免疫球蛋白κ轻链基因增强子κB序列(GGGACTTTCC)特异结合,并促进κ链基因表达,将之命名为核转录因子-κB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)。NF-κB普遍存在大多数真核细胞中,此后研究表明,它在免疫应答、炎性反应、细胞牛长分化凋亡以及其他应激反应等方面扮演着重要的角色。近年来的研究表明,NF-κB被
3、证实在肿瘤的发牛发展中起重要作用,并积极参与调控肿瘤细胞增殖、细胞周期及浸润转移等的密切关系,而且与疾病的预后、肿瘤免疫以及机体对抗耐药性有一定的关系[2-3],使之成为抗肿瘤的新的分子靶点。木文就其结构、功能、作用机制与肿瘤的关系研究进展予以综述。INF-κB的构成和激活途径NF-κB是一类特殊蛋白质,它能和某些基因启动子区域内的固定核昔酸序列结合,从而启动该基因转录⑷。NF-κB是由两个亚家族组成:分别是Rel蛋白和NF-κB蛋白。目前研究已发现,在哺乳动物中,Rel亚家族包括c-RelRelB和RelA(p65);N
4、F-κB亚家族包括p5O/plO5(NF-κB1)和p52/plOO(NF-κB2)[5],Rel/NF-κB家族成员之间可形成同源和异源二聚体。不同的二聚体具有不同的结合序列,有各自特征,不同的二聚体识别有差异的&kapp可B序列,以增加对基因的调控。在静止的细胞中,NF-κB通过与细胞质内抑制蛋白κB的抑制剂(inhibitorkappaB,lκB)结合,处于P50-p65-lκB多聚体的无活性状态,滞留于细胞中。当细胞受到刺激后,l&kapp可B被磷酸化和泛素化进而被蛋
5、白酶体降解时,游离的NF-κB活化后转位至细胞核内,和靶基因的调控区结合,调控蛋白转录⑹。多种细胞因子如TRAFl、TRAF2、c・IAPl、c・IAP2、Bcl・2、Bcl-xKBad>Bax>Bel-xs等产生都受到NF•κB调控。目前已发现5种蛋白可以抑制NF■κB的活化,其中包括3种NF-κB抑制因子:lκBαzlκBβ和lκBε及2种NF-κB前体蛋白P105和P100,所有的抑制蛋白都拥有与NF-κB结合的锚蛋白重
6、复序列结构域(ARD)⑺贞中几种蛋白的氨基末端调节区有被lκB激酶(lκBkinase,IKK)磷酸化位点,竣基末端含有PEST降解序列.lκBα囊括了lκBβ和lκBSepsilon;的抑制功能'并且通常'是与P50/RelA结合⑻.游离的lκBα的热力学稳定性是非常低的,并且很快地被蛋白酶体降解,这一过程不需要发生磷酸化和泛素化⑼,最近有研究表明lκBα快速的合成和降解为对抗代谢性应激提供了一种机制。NF-κB作为一种普遍存在
7、的转录因子,是信号转导途径的汇聚点[10]oNF・κB的信号传导通路有两条重要信号通路.分别为经典通路和旁路通路[1M3]。经典通路是通过磷酸化进而泛索化水解NF-κB抑制子(lκBs),从而使p50/p65二聚体变成游离状态。旁路通路是使plOO/ReIB二聚体变成游离状态,两者的不同之处在于激活经典通路的胞外刺激物有很多种,而仅有少数几种应答成员作为激活旁路通路的胞外刺激物,它们包括淋巴毒素αβ(lymphotoxinαβ,ITαβ)
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