巨噬细胞抑制因子-1在消化道肿瘤中的研究进展

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1、巨噬细胞抑制因子J在消化道肿瘤中的研究进展王莉李积德赵君慧(通讯作者)吴密璐祁玉娟骆玉霜(青海大学医学院青海西宁810001)【摘要】巨噬细胞抑制因了-l(macrophageinhibitorycytokine-1,MIC-1)是人转化牛长因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)超家族中的一个重要分支成员，在消化道肿瘤中过度表达并与肿瘤的发生、发展及肿瘤侵袭、转移密切相关，并可影响预后。现就MIC・1在肿瘤中的牛物学行为及在消化道肿瘤中的研究做一综述。【关键词】MIC-1细胞凋亡侵袭、转

2、移消化道肿瘤【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2012)22-0335-02巨噬细胞抑制因子-l(MIC-l)是1997年Bauskin等报道人转化牛长因子β(TGF-β)超家族中的一个重要分支成员，在多种上皮来源的肿瘤中存在过度表达，并与肿瘤的发牛、发展密切相关⑴。MIC-1可以通过多种信号途径发挥促进和抑制肿瘤的双重作用，而究竞是促进还是抑制取决于肿瘤的病理类型、分期以及肿瘤细胞所处的微环境等。近年来大量研究表明，血清MIC・1水平在多种消化道肿瘤中显著升高，并与部分肿瘤患者的预后和生存期存

3、在关联[2]。木文就MIC-1与消化道肿瘤关系研究进展和在肿瘤诊断中的作用作一综述。1MIC-1的结构及功能：MIC-1基因定位于染色体19pl3.1,包扌舌2个外显子(309bp和891bp)和1个内含子(1820bp)[3]0MIC-1基因编码其相对分子质量25×103蛋白，由308个氨基酸多肽组成，该基因分泌以二硫键相连的二聚体成熟蛋白，并释放前肽⑴。MIC-1能抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)产物，抑制原始造血祖细胞增殖，能诱导软骨形成，能作为神经元营养因了，同时在胎盘功能维持和胚胎发育中有重要作用⑷。MIC

4、J广泛参与细胞凋亡、增殖和机体炎症反应的信号传递，在抑制肿瘤细胞增长、促凋亡等方面具有重要作用。成熟MIC-1蛋白在血液循环发挥内分泌作用。1MIC-1在消化道肿瘤中的机制2.1MIC-1抗肿瘤作用2.1.1激活P53抗肿瘤途径Yangetal⑸研究表明，MIC-1是P53诱导产生的最重要分泌性蛋白，无论在体外和体内，MICJ可以被活化的P53途径诱导和分泌。MICJ诱导P53磷酸化并口加强P21抑制细胞生长作用，通过膜1型基质金属蛋H酶裂解MIC-1前体，加强MIC・1的作用⑹。2.1.2与C0X-2表达的相关性环氧合酶(cyclooxygenase

5、,COX)与肿瘤的发生、发展关系密切,COX-2抑制剂在肿瘤的防治中发挥着重要的作用。非备体类抗炎药为COX-2抑制剂，不仅抑制COX-2表达，而且可通过上调MIC・1的表达水平来调节影响肿瘤发生、发展的基因表达，从而防治肿瘤［7］。2.1.3死亡受体(deathreceptorpathway,DR)途径DR途径又称为外源性激活途径，指导凋亡过程。研究表明［8］,强化MIC-1的表达可诱导肿瘤细胞凋亡和DR-4/5的强表达，从而促使肿瘤细胞凋亡增加和细胞活力下降。2.2MIC-1促肿瘤机制在肿瘤发生的较晚期，MIC・1通过免疫抑制、合成细胞外基质、刺激

6、肿瘤血管生成等为肿瘤细胞的生长、浸润及转移提供适宜的微环境，从而促进肿瘤播散，导致肿瘤的发展⑵。2.2.1MIC-1与连环蛋白cateninδl基因研究显示［9］,MIC-1引起肿瘤浸润及转移的机制可能为MIC-1抑制了连环蛋白catenin&deltajl基因的表达，并可增强蛋白水解酶活性，增加间质胶原的降解，从而降低癌细胞的黏附力，促进癌细胞的分离、迁徙和转移。2.2.2MIC-1与V600EB-RaF信号通路V600EB-RaF是调节MIC-1表达的一个信号通路，V600EB-RaF表达下降吋MIC-1的表达下降。当细胞缺乏突变蛋白和

7、V600EB-RaF异位表达I］寸MIC-1分泌增加。MICJ对于血管形成具有定向作用，因此MIC-1的分泌会刺激血管生成并刺激血管网的生成从而促使肿瘤增殖［10］O2.2.3MIC-1与ERK-1/2和AKT信号通路MIC-1能诱导转录ErbB2受体酪氨酸蛋白激酶，并通过PI3K/AKT/mTOR和ERK-1/2信号通路刺激低氧诱导因子-lα(HIF-1α)积聚、表达靶基因、调控血管形成、癌细胞生存、糖代谢和侵袭。在ErbB2过度表达的肿瘤细胞中，MICJ可成为肿瘤进展的正调节因子［11］。2.2.4MIC-1与cyclinD

8、l癌基因MIC-1可能抑制了cyclinDl癌基因的表达，并可增强蛋白水解酶活性，增加间质胶原