粒细胞巨噬细胞集落刺激因子作为免疫佐剂在肿瘤疫苗中的研究进展

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1、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子作为免疫佐剂在肿瘤疫苗中的研究进展【关键词】粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；癌症疫苗；免疫佐剂；综述　　随着对肿瘤发生、发展分子机制研究的深入和生物技术的迅速发展,生物治疗已经成为继肿瘤手术、化疗、放疗之后的第4种肿瘤治疗模式,包括体细胞疗法与细胞因子疗法、放射靶向治疗、基因治疗、分子靶向治疗及肿瘤疫苗等［1］。其中,肿瘤疫苗已成为近年研究的热点。然而肿瘤疫苗研制中存在的一个主要问题是大多数肿瘤的免疫原性很弱,不能正常呈递抗原以激活细胞毒T淋巴细胞(CTL)；为了提高其免疫原性,常需加入佐剂。Dr

2、anoff［2］首次将粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophagecolonystimulatingfactor,GMCSF)作为黑色素瘤疫苗免疫佐剂,发现相对于其他细胞因子(IL4、IL6等),GMCSF可以更持久、更有效地增强肿瘤疫苗的免疫效果,之后,大量的基础实验及临床试验将GMCSF作为肿瘤疫苗的免疫佐剂,并取得的了令人鼓舞的成绩。现阶段研究较多的肿瘤疫苗有肿瘤细胞疫苗、肿瘤抗原疫苗、以树突状细胞(DC)为基础的疫苗以及核酸疫苗等,就GMCSF作为免疫佐剂在肿瘤疫苗中的研究

3、进展作一综述。　　1GMCSF的及免疫调节作用　　正常情况下细胞内并无GMCSFmRNA聚集,外周血中也不能检测到其生物学活性,故GMCSF不像典型内分泌激素,而类似旁分泌模式，即在局部产生,又在局部发挥作用。许多细胞经诱导后可表达GMCSF,如内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞、肥大细胞、成骨细胞、间皮细胞、骨髓基质细胞、某些肿瘤细胞和急性髓性白血病细胞等。炎症、细胞黏附、吞噬作用以及抗原等多种刺激因素和多种细胞因子可诱导或抑制GMCSF表达。　　诱导剂有佛波酯、植物血凝素、钙离子载体、刀豆素A

4、、TNF、IL1、LPS、TPA、抗原、丝裂原、细胞黏附等。内皮细胞和成纤维细胞在单核因子(如IL1、TNF)和LPS等诱导下可产GMCSF；T细胞在PHA、PMA和IL2诱导下可增强其表达水平；巨噬细胞在LPS、FCS、吞噬作用、黏附等诱导下也可产生GMCSF；此外,肥大细胞、B细胞、间皮细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞及多种条件培养液也可在基础状态或经诱导产生GMCSF。抑制剂有环孢菌素A、糖皮质激素、1,25(OH)2VitD3等。　　GMCSF是一种主要由巨噬细胞和活化细胞产生的细胞因子,其可通过促

5、进Dc、巨噬细胞等抗原呈递细胞(antigenpresentingcell,APC)分化、成熟和活化进而促进Th、Tc、NK识别肿瘤相关抗原,在肿瘤部位浸润,引起系统性抗肿瘤反应,杀伤肿瘤同时还可促进细胞CD45RO+T细胞分化成熟及Langerhans细胞协同刺激因子及黏附分子B7/BB1的表达［3］,提高其抗原呈递能力。另外还可增加巨噬细胞主要组织相容性复合物Ⅱ(MHCⅡ)的表达,提高其抗原呈递能力。这些功能均提示GMCSF是一个极具潜力的免疫佐剂。　　2GMCSF与肿瘤细胞疫苗　　肿瘤细胞本身不能在患者体内产

6、生足够的免疫反应,将细胞因子或共刺激分子基因导入作为疫苗的肿瘤细胞基因组,这样可产生一个微环境状态从而克服它的无反应性。其中最重要的细胞因子是GMCSF,它能够通过诱导DC的成熟,加强体内的抗原递呈。2004年,Kuang等［4］将经甲醛固定的自体肿瘤与GMCSF、IL22联合皮内注射,并以卡介苗作为外源性免疫刺激物,41例行根治性切除术的肝细胞癌(HCC)患者中，19例接受了疫苗治疗,治疗组复发率、复发时间、无瘤生存率及总生存率均有明显提高(P=0.01)。2005年,Peng等［5］用经甲醛固定的自体HCC疫苗

7、+粒巨噬细胞集落刺激因子+IL22+结核菌素予60例Ⅰ或Ⅱ期HCC患者皮内注射,结果这些患者年复发率为33.3%,而对照组为61.5%,治疗组复发时间明显延长,再次证明该疗法具有临床效果。　　国外自体和异体GVAX(GMCSF基因修饰的自体肿瘤疫苗)肿瘤疫苗已经在肾癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌进行了Ⅰ或Ⅱ期临床试验［6-8］，结果GMCSF的免疫佐剂作用再次得到体现。Tani等［6］将GMCSF转导入肾脏肿瘤细胞构建成GVAX,肾脏肿瘤细胞来自Ⅳ期肾细胞癌(renalcellcancer,RCC)患者,他们成

8、功地给4名患者进行了6～17次瘤苗治疗(剂量为1.4×108～3.7×108个细胞),无一例发生不良反应,所有患者在注射局部均产生了DTH,皮肤活检标本显示CD4阳性细胞、嗜酸粒细胞和HLADR阳性细胞侵润,外周血淋巴细胞增加；3名患者对自体RCC的细胞毒性增加,CSF转导的瘤苗治疗研究的Ⅰ期临床试验也表明，患者同样能产生强烈