缺氧诱导因子-1α在头颈肿瘤中的研究进展

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1、·1650·MODERNONCOLOGY，Aug．2010，VOI．18，NO．082005，3(5)：374．[23]朱莹，刘新祥，毛以林．黄芪注射液对中晚期原发性肝癌病人[21]朱彩平，张声华．枸杞多糖对肝癌1-122荷瘤鼠的抑瘤和免疫细胞和淋巴细胞亚群的影响[J]．中华实用中西医杂志，增强作用[J]．营养学报，2006，28(2)：182．2002，2(15)：24．[22]范伟忠，章荣华．薏苡仁油对小鼠移植性肿瘤的影响[J]．上[24]刘俊保，姚志伟．白花蛇舌草注射液对原发性肝癌的临床作用海预防医学杂志，

2、2000，12(5)：210．[J]．医药论坛杂志，2004，25(15)：37．(编校：何妹)缺氧诱导因子一l在头颈肿瘤中的研究进展李大伟，董频【指示性摘要】缺氧诱导因子一let(HIF—let)是细胞传递缺氧信号并引发“缺氧效应”的关键分子，与喉鳞癌、甲状腺癌、鼻咽癌等实体瘤的发生、发展、转移及预后密切相关。HIF—let已逐渐成为肿瘤研究领域的热点之一。本文就其结构、功能、调节、靶向治疗及在头颈肿瘤中的研究进展作一综述。【关键词】细胞缺氧；缺氧诱导因子一let；头颈部肿瘤【中图分类号】R739．91【文献标

3、识码】ADOI：10．3969／j．issn．1672—4992．2010．08．74【文章编号】1672—4992一(2010)08—1650一O3氧供求在人体正常组织中处于平衡状态，而肿瘤细胞的n，ODD)组成。HIF—let调控的基因称为HIF—let的靶基异常增殖打破瘤组织内的氧平衡导致缺氧。缺氧环境下，瘤因，其启动子或增强子中含有HIF—10【结合位点，核心序列细胞通过自身调节发生适应性改变，继续增殖、浸润、转为5TACGTG一3，称为缺氧反应元件(hypoxiaresponseel-移⋯。缺氧诱导因子

4、一1(hypoxia—induciblefactor1，HIF一ement，HRE)。HIF一10【的作用机制是在缺氧条件下，细胞1)是一种存在于哺乳动物和人体细胞内，介导细胞缺氧效应核产生激活的HIF一10【与其靶基因中HRE的对应结合点相的关键转录因子，广泛参与细胞对缺氧的各种特异性反应。结合，促进靶基因转录，引起细胞对缺氧的反应。目前，已确缺氧诱导因子一let(hypoxia—induciblefactor1，HIF一1OL)定的HIF一1目的基因有100余种，涉及细胞的能量代谢、是HIF一1的功能性亚基，

5、后者活性的决定者。近来，HIF一离子代谢、儿茶酚胺代谢、肿瘤血管生成及肿瘤转移、炎症、1在头颈肿瘤领域中的研究日趋增多，故本文主要就HIF一细胞凋亡与增殖等j。新近研究表明，缺氧诱导因子一3a1基本生物学特性及其在头颈肿瘤领域中的研究进展综述(hypoxia—induciblefactorlet．HIF一3仅)也属于HIF一1q的如下。靶基因[3]。1ItIF—lot基本生物学特性1．2调控机制1．1结构与功能氧是调节HIF一10~表达与活性的最关键因素。常氧状HIF一1是由120KD的et亚单位(HIF一1et

6、)和91—态下，HIF一10【的氧依赖降解区(oxygendependentdegradation94KD的B亚单位(HIF一1)构成的异源二聚体，两者都属domain，ODD)多肽序列内的保守性脯氨酸残基被羟化，而后碱性螺旋一环一螺旋(basic—helix—loop—helix，bHLH)转录VonHippelLindau(VHL)肿瘤抑制蛋白pVHL识别羟化的脯因子超家族中PAS(per—arnt—sim)亚族蛋白。其中HIF一氨酸残基，调节泛素一蛋白酶体途径使HIF—lot迅速降解。1B是结构性表达，而H

7、IF—l是唯一的氧调节亚单位，HIF在缺氧时，HIF—let的活化是通过抑制转录激活区(Transac-一1的限速因子。HIF—let分子由氨基端的转录因子DNAtivationdomain，TAD)内保守性天冬酰氨羟化过程实现的。结合结构域(DNA—bindingdomain，DBD)、羧基端的两个相HIF一1在胞质内活化、积累后，转位到核内与HIF一18结对独立的反式激活结构域(transactivationdomain，TAD)及中合成二聚体HIF一1。HIF一1可抵抗泛素一蛋白酶体途径对间的氧依赖降解结构

8、域(oxygen—dependentdegradationdomaiHIF—let的水解，并进一步使HIF—l在缺氧细胞中积聚。调控HIF一1d的还包括一些非氧因素，如o53基因可与HIF【收稿13期】2009—12—07一1结合并引导其受Mdm2蛋白酶解系统所降解；转录激【基金项目】上海市生物医药领域重点科技项目(编号：09411活因子2能增加HIF一1的转录活性及蛋白