caveolin1在肿瘤中的研究进展

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1、Caveolin1在肿瘤中的研究进展【关键词】Caveolin1肿瘤研究进展Caveolin1(小窝蛋白1)是Caveolae(小窝)的重要结构蛋白，参与了caveolae的形成，以及细胞增殖、分化、凋亡和血管生成的信号通路的调控，与肿瘤的发生、发展和转移有密切关系。目前研究认为Caveolin1同时具有肿瘤抑制因子和促进肿瘤侵袭转移的双重作用，本文就Caveolin1在肿瘤中的研究现状作一综述。1Caveolin1概述Caveolae是细胞质膜表面特异性的内陷囊状结构，广泛存在于各种类型的细胞中，形状呈烧瓶或希腊字母Ω，但是也存在其他形式，如形成分离的囊泡或管状

2、的囊泡通道。具有里程碑的是1992年Rothberg对caveolin1的发现。caveolin1是caveolae的标志性蛋白，分子质量为21～24kDa，修饰于caveolae的内表面，其基因定位于人染色体7q31.1，有三个外显子。目前已确定的caveolins家族成员有：caveolin1α、caveolin1β、caveolin2α、caveolin2β、caveolin2γ、caveolin3［1］。大多数细胞主要表达caveolin1和caveolin2，二者形成稳定的异源寡聚体复合物，而caveolin3则局限在肌细胞，与肌细胞的合成密切

3、相关。Caveolin1由178个氨基酸残基组成，具有特殊的发夹样结构。caveolin1的N端(82101)除与caveolin1同聚体形成有关外，还能直接与多种信号分子连接，从而调控这些信号分子的活性状态，这一段氨基酸序列如同形成的脚手架，故称之为脚手架区。绝大多数上述信号分子中含有三段相似的氨基酸序列：фxфxxxxф，фxxxxxфxфф和фxфxxxxфxxф(ф代表芳香族氨基酸Trp、Phe和Tyr，x代表任意氨基酸残基)，这些序列常位于信号分子的活性部位(如酪氨酸激酶、丝/苏氨酸激酶的酶活性中心)，信号分子通过该序列与caveolin1的脚手架区相连接

4、。caveolin1介导caveolae的形成，参加胆固醇运输、细胞内胆固醇调节和物质转运功能，调节内皮组织的通透性，特别是参加细胞内外信号传递、组装和调节，并在细胞增殖、分化、迁移、凋亡和血管生成等方面发挥重要作用。2Caveolin1与肿瘤肿瘤发生是一个长期、分阶段、多种基因参与的复杂过程。caveolin1作为一种直接参与细胞增殖和转移的负调控基因目前越来越受到人们的关注。国内外的一些学者研究表明，caveolin1在泌尿系等肿瘤中高表达，说明它在肿瘤中的作用具有双重性，具体原因不明。2.1Caveolin1对细胞恶变的抑制作用2.1.1caveolin1在

5、正常和肿瘤组织中的差异表达众多研究表明caveolin1在正常组织中高表达，而在乳腺癌、肺癌、宫颈癌、卵巢癌和结肠癌中表达明显下降，在甲状腺滤泡状癌中甚至无表达。Volonte通过转基因技术证实，在体内caveolin1具有促进细胞老化作用。Franco也证实caveolin1的缺失导致表皮细胞的过度增殖，加速皮肤癌的发生。Engelman等人基于以下原因，认为caveolin1基因是7号染色体D7S522基因座上的肿瘤抑制基因。a)无论小鼠还是人类，编码caveolin1的基因都位于染色体7q31，其基因位点与D7S522接近；b)在多种人类肿瘤细胞系中，包括：乳

6、腺癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌都存在D7S522位点的缺失；c)caveolin1基因的第1、2外显子被包饶于CpG岛内，通过甲基化这些区域可以部分调节caveolin1的表达。2.1.2caveolin1抑制肿瘤发生的分子机制除自身染色体原因外，caveolin1还可通过调控细胞周期来抑制肿瘤的发生。a)caveolin1负性调控cyclinD1，从而阻遏细胞于G0/G1期。Hulit等［2］研究表明，当cyclinD1基因启动子的T细胞因子/淋巴样增强子位点发生突变时，caveolin1对cyclinD1的下调作用显著减弱；而caveolin1的C末端缺失时，

7、不影响其对cyclinD1的作用，但当N末端缺失时，对cyclinD1不仅抑制作用消失，而且有轻度的诱导作用。以上结山西省自然科学基金(2007011112)果说明，caveolin1正常表达可以抑制cyclinD1基因启动子的活性，作用的部位为caveolin1的N末端。b)caveolin1有抑制MAPK通路的作用，MAPK家族的主要成员是JNK和ERK，caveolin1可以在多条途径抑制ERK的活化。a)caveolin1抑制整合素介导的ERK活化，阻止信号向下游传递［3］。b)cav