brca1在肿瘤中的表达与肿瘤耐药的研究进展

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1、BRCA1在肿瘤中的表达与肿瘤耐药的研究进展赵美琴1王红兵2(通讯作者)(1徐州医学院江苏徐州221002；2徐州医学院附属医院肿瘤科江苏徐州221002)【摘要】乳腺癌易感基因1是一个重要的DNA损伤修复基因。通过研究它在多种肿瘤中的表达水平及其与抗微管药物、顺钳药物敏感性的关系，发现其可作为抗微管药物、钳类药物化疗疗效的预测指标，有助于制定个体化化疗方案。【关键词】乳腺癌易感基因1抗微管药物顺钳【中图分类号1R730.23【文献标识码】A【文章编号12095-1752(2012)06-0107-02化疗是肿瘤综合治疗的重要组成部分，临床上导致化疗失败的原因有很多，其中，肿瘤耐药是

2、其重要因素之一。由于分子遗传学的不同，不同个体对于同一种化疗药物敏感性也相差甚远。因此，要想提高化疗疗效，就要寻找一种能预测化疗疗效的方法，针对每个个体合理的、准确的用药，同时也使患者免受不必要的毒副作用和经济负担。在2004美国肿瘤临床学会(AmericanSocietyofClinicalOncologyASCO)年会上有人提出了个体化化疗(tailorchemotherapyTC)的概念，并指出未来5〜10年是“标准化疗”向“个体化化疗”的过渡期⑴。所谓“个体化化疗”即指，通过基因、蛋白等牛物学指标的检测，肿瘤药敏检测筛选出最能够从化疗中获益的个体或人群。有研究认为与肿瘤化疗相

3、关的基因有以下六大类:药物动力学相关基因；各种牛物酶相关基因；DNA损伤与修复相关基因；凋亡相关基因；致癌、抑癌基因；细胞增殖、转移相关基因等。其中DNA损伤与修复相关基因较为关键，比如BRCA1、ERCC1、RRM1等。随着肿瘤分子牛物学的发展，发现BRCA1的表达水平与紫杉醇及顺钳化疗疗效有密切关系。木文就这一领域的相关研究作一简单综述。1DNA损伤修复与肿瘤的关系DNA作为一种遗传物质，必须保持相对的稳定性。各种物理的、化学的、生物的因素均可能造成DNA结构不同类型的损伤，女口：DNA单、双链断裂；DNA链间以及DNA链和蛋白之间的交联；糖基氧化；碱基修饰等。如果不能及时去除或

4、修复这些损伤，就会引起基因组损伤的累积，导致原癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活，最终导致肿瘤的发生。细胞中存在着大量的DNA修复基因，对于某些类型的DNA损伤具有特异性的修复能力，这样可避免基因突变，维护基因组的稳定。细胞内DNA修复包含六个主要的途径：⑴直接修M(directrepair,DR)；(2)核酸切除修复(nucleotideexcisionrepair,NER)；⑶碱基切除修复(baseexcisionrepair,BER)；(4)碱基错配修复(mismatchrepair,MMR)；(5)同源染色体重组修复(Homologousrecombination,HR)；(

5、6)非同源末端结合(Non-homologousendjoining,NHEJ)修复。这些修复途径往往还包含着特定类型损伤的分支途径。DNA损伤与修复是细胞的重要分子学事件[2-3]o近年来DNA损伤修复被认为是一把“双刃剑”，在肿瘤细胞中具有双重作用。有研究表明，低水平的DNA修复能力与个体肿瘤易感性密切相关，而口低水平的DNA修复能力也会促进术后复发，然而，在肿瘤治疗过程中，DNA作为多种抗癌药物攻击的靶分子，其损伤修复能力的增强却降低了肿瘤治疗疗效⑷。2抗微管药物的作用机制紫杉醇(paclitaxel,PTX)是抗微管药物的代表药物，由红豆杉中提取的具有独特抗肿瘤作用的化合物，

6、紫杉醇可与细胞内的微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合，抑制微管蛋白解聚，从而将细胞周期阻滞在G2/M期，抑制细胞有丝分裂，导致细胞凋亡[5-6]o3顺钳的作用机制顺钳(cisplatin,DDP)是较为广谱的抗肿瘤药物之一，亦是NSCLC标准化疗方案的重要组成部分。顺钳含有类似烷化剂的双功能基团，与细胞内亲核基团结合，在肿瘤组织中无选择地分布。顺钳对肿瘤细胞毒作用的主要靶点是DNA,在肿瘤细胞内水解为双氯双氨钳，水解产物再与DNA形成链内加合物(Pt・DNA)及链间交联而损伤DNA,导致DNA结构破坏，双螺旋结构动摇，阻止DNA复制和转录，最终导致细胞死亡［7］。其中1,2链间交联占90

7、%以上，少数为1,3链间交联，长链交联以及蛋白・DNA交联［8］。参考国内外文献得知核昔酸损伤修复系统(nucleotidesexcisionrepair,NER)是细胞修复顺钳介导DNA损伤的重要机制⑼。4BRCA1人乳腺癌易感基因1(breastcancersusceptibilitygenel,BRCAl)首先在乳腺癌家族中发现，是一种肿瘤抑制基因，也是种具有家族遗传倾向的乳腺癌和卵巢癌的易感基因，于1994年由Miki等［10］最先采用定向克隆方法