单核苷酸多态性与冠心病遗传易感性研究的进展及展望

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1、单核昔酸多态性与冠心病遗传易感性研究的进展及展望陈俊宇刘华蔡红雁肖践明(昆明医科大学第一附属医院心内科云南昆明650000)【摘要】冠心病以其高发病率、高致死率、高致残率及相关治疗对患者所造成的严重经济、心理负担，已成为全球重大公共卫生问题。现已证实冠心病是一种由遗传和环境因素共同作用所致的复杂性疾病。自人类基因组计划实施以来,随着新技术、新方法尤其是以单核昔酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms,SNPs)为基础的全基因组相关分析的应用，己发现并定位一系列冠心病相关基因或变

2、异。在不同的分子生物学水平对冠心病遗传易感性信息进行整合已成为未来研究的发展方向。木文将对国内外冠心病单核昔酸多态性相关研究所取得的重要进展进行简要综述，分析未来研究的发展趋势，为进一步研究冠心病遗传机制提供线索。【关键词】冠心病单核昔酸多态性遗传易感性全基因组相关分析【中图分类号】R541.4【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2014)15-0076-02冠心病通常是指冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞，部分合并冠状动脉痉挛，导致心肌缺血、缺氧所引起的心脏疾病。全世界每年因心血管疾病死亡人数

3、达1700万人［1］。在欧洲，心血管病是首要的死亡原因，每年造成400万人死亡，所造成的经济损失高达1900亿欧元⑵。美国20岁以上人群冠心病患病率高达6.4%,每6例死亡中就有1例是冠心病造成的［3］。心血管疾病同样是我国首要的死亡原因，最新数据显示我国每年约有350万人死于心血管病,占总死亡原因41%o自2005年以来，我国急性心梗住院次均住院费用以年7%的速度增长，2011年每位急性心梗患者平均每次住院需花费16793元⑷。冠心病以其高发病率、高致死率、高致残率及相关治疗对患者所造成的严重经济、心理

4、负担，已成为全球重大公共卫生问题。早期研究已证实冠心病有明确的遗传特性。自人类基因组计划及国际人类单倍体型图计划实施以来，我们对冠心病的认识逐渐深入，遗传因素在冠心病发病过程中的贡献可达50%o截止2014年4月共有1008个冠心病候选基因被报道，主要涉及脂代谢、炎症一免疫反应、核糖核蛋白复合体、磷酸盐代谢、心血管反应及细胞的黏附、聚集、分化、凋亡等多条途径。目前认为冠心病是遗传■遗传、遗传■环境因素共同作用的结果。除传统的血脂异常、高血压、糖尿病、肥胖、体力活动不足、营养摄入不均衡、吸烟、饮酒等风险因素

5、外，如何从基因水平早期乃至胚胎期间即辨识高危患者，评估发病风险;给予高危患者积极有效的早期干预，如从幼年开始的低盐低脂饮食，或采用基因敲除、基因修饰等方法限制或阻断不良遗传一遗传、遗传一环境因素的相互作用；一旦发病根据患者基因型选择最优化的药物或手术治疗，从根本上降低冠心病的发病率及死亡率，减少经济损失，成为冠心病遗传易感性研究的重要EI标。1SNPs与GWAS的兴起及高峰单核昔酸多态性(SNPs)是指在基因组水平上由单个核昔酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知

6、多态性的83%O其突变率大于1%,由此与点突变相区别。SNPs在人类基因组中广泛存在，平均每1000个碱基对中就有1个，估计其总数达300万个甚至更多。SNPs作为新型的遗传标记，能有效识别相关区域的易感基因，从基因组水平更好的解释个体的表型差异。自2002年开始，以SNPs为基础的全基因组相关分析(Genome-wideassociationstudy,GWAS)成为冠心病遗传易感性研究的主流方法。该方法通过基因芯片，在全基因组范围内实现同时对数十万乃至上百万个SNPs进行测定，并通过大样本、多中心、多

7、阶段试验进行重复验证。与以往的候选基因研究及家系研究相比，其研究范围更广，所获结果更可靠，且不同研究所得数据可实现共用，进一步提高了检验效力。2007年亦成为冠心病GWAS研究领域的一个高峰，该领域内一系列重量级的研究成果均在该年度发表。此后冠心病GWAS研究在全球各个国家、不同种族中广泛开展，新位点层出不穷。迄今为止，通过GWAS共发现49个冠心病易感位点。2消失的遗传性随GWAS研究的逐渐深入，学者们发现一个有趣的现象一通过GWAS发现的相关位点并不能完全解释冠心病遗传性。KathiresanS等对2

8、967例早发心肌梗死患者和3075健康人进行对照研究，在验证阶段对19492样本进行重复性验证，最终鉴别出9个与早发心梗相关的位点，但它们只能对早发心梗风险中的2.8%做岀解释，与先前50%的比例相距其远。由于GWAS研究本身要求在检测阶段病例组和对照组样本量均不能小于4000例，考虑到遗传分型中不可避免的误差，样本量应达到17000例以上。因此当时的学者们认为出现遗传性的消失是由于GWAS研究对中等量大小的样本识别能力差，故