乙酰胆碱酯酶抑制剂合成、表征及活性的研究

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1、摘要老年性痴呆(Alzheimer’SDisease，简称AD，1907年由AloisAlzheimer医生发现)为中枢神经系统的一种退行性病变。AD病人的认知功能明显减退，且伴有严重的行为异常，如：易怒、焦虑、沮丧、不辩方向、不安等。AD是一种渐次性疾病，即病人在患病初期症状较轻微，慢慢地各种症状会越来越严重，直至丧失处理日常行为的能力。乙酰胆碱酯酶(ACHE)是与突触体相关联的一种蛋白酶，可促进神经递质乙酰胆碱(ACh)在胆碱能突触体中水解并释放出胆碱，而乙酰胆碱是脑中枢神经信使物，它参与信息加工，在学习和记忆过程

2、中起重要作用，正因此，乙酰胆碱酯酶已成为设计与机理相关的抑制剂的目标酶。近年来，基于“胆碱能假说”，人们将大量的研究集中于寻找高效的、有选择性的AChE抑制剂，从而提高中枢神经系统中蝇碱受体和尼古丁受体处的乙酰胆碱水平。在最初寻找具有强生物活性的AChE抑制剂过程中，人们将精力集中在氨基哒嗪化合物minaprine上。Minaprine不仅表现出抗沮丧的特点且具有类胆碱的功能，鼠体内给药(30mg／kg)后，可明显增加海马(38％)和纹状体(60％)的乙酰胆碱，体外实验表明，对均化的鼠纹状体而言，minaprine是一

3、种作用较弱的AChE抑制剂，对电鳗AChE的抑制作用IC。=600uM，但对蝇碱M1受体却具有高选择性(IC。=lTuM)，这促使我们围绕此物质寻找效能更好的AChE抑制剂。就此目的我们做了大量的研究，现将本文所做的主要工作概括如下：1．我们以化合物minaprine中的哒嗪环为主要结构单元，并用联苯摘要胺取代其3位上的氨基，从而合成两种新型的3一联苯氨基哒嗪化合物：3一联苯氨基一6一(4一羟基一苯基)哒嗪和3一联苯氨基一6一(4一甲氧基一苯基)哒嗪。但在合成R=OH的哒嗉类化合物时，第一步反应就得不到预期物，可能是羟

4、基太活泼。因为时问关系，故未对其原因进一步研究。而在合成R=OCH。的哒嗪类化合物时，由于第三步产物与过量的联苯氨极性相似，分离困难，我们始终未得到其最终产物。随后，我们用元素分析、1H核磁共振谱以及红外光谱对所合成的第二步物质(3-氯～6一(4一甲氧基一苯基)一哒嗪)进行了表征。结果表明，此物质与预计物相同。2．我们用传统的E1iman分光光度法，以乙酰硫代胆碱碘化物为底物，5，5’一二硫一联(2-硝基苯甲酸)(DTNB)为显色剂，研究了我们所合成的3一氯一6一(4一I。『1氧基一苯基)一哒嗪做酶抑制剂时，对电鳗AC

5、hE活性的影响情况，以抑制％一log[抑制剂]作图，从而求出，它抑制AChE的Ic。值，其IC。值为90uM。与minaprine抑制电鳗AChE所得的IC。值(600uM)相比，可以看出：我们所合成的抑制剂，对电鳗AChE的抑制作用要强得多。3．我们通过所合成的抑制剂对电鳗AChE抑制作用的动力学分析，以及Lineweaver—Burk作图，得到了它抑制电鳗AChE的类型：部分非竞争性可逆抑制。并且由图中直线分别与纵轴和横轴的截距，我们还可以求出上述抑制剂的最大表观反应速度Vmaxapp和表观米氏常数Kmapp。关键

6、词：老年性痴呆：乙酰肌碱酯酶：抑制剂：抑制能力；动力学。ABSTRACTAlzheimer’SDisease，discoveredbyDr．AloisAlzheimerin1907，isdescribedasadegenerativeofthecentralnervoussystem(CNS)．ADpatientsexhibitmarkeddeclineincognitiveabilityandseverebehavioralabnormalitiessuchasirritability,anxiety,depress

7、ion，disorientationandrestlessness．ADisaprogressivedisease，i．e．theonsetofthediseasemayshowmildsymptormsbutthesesymptomswillsoonerorlaterbecomemoreandmoresevereuntilthepatientloseshisorhercapacitytohandlenormaldailyactivitiesAcetylchoIinesteraseisanenzymeprojectin

8、gintothesynapse．Itpromotesthehydrolysisoftheneurotransmitteracetylcholineatthecholinergicsynapseswithliberationofcholine．Acetylcholineisamessengerofbronebackbone．Andi