细菌抗药性认知与思考

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1、细菌抗药性的认识与思考【摘要】：随着抗生素的广泛使用，细菌的抗药性问题正在变得日趋严重和突出。本文就细菌抗药性的认识，以及对抗药性分子机理和防止对策进行了探讨。【关键词】：细菌，抗药性，机制，对策【正文】：自1929年亚历山大·弗莱明发现青霉素以来,在对抗生素的研究和应用过程中人们发现了抗生素和细菌相互作用的两个现象:(1)某些抗生素对某些菌种没有活性,如青霉素之于大肠埃希菌;(2)某些抗生素在使用过程中,对某些菌种的活性逐渐减低,临床治疗由有效逐渐无效,如青霉素之于金黄色葡萄球菌,在1941年青霉素刚刚用于临床时,几乎100%的金葡菌对之敏感,而今天

2、则近100%耐药。我们把这两种现象称为耐药。1.耐药的简史1929年亚历山大·弗莱明在有青霉菌生长的肉汤的过滤液中发现青霉素,该滤液对革兰阳性球菌(包括链球菌和葡萄球菌)有体外杀菌活性。当时亚历山大·弗莱明进行了动物实验乃至初步的人体实验;实验证明该滤液有治疗效果。1940年有研究者通过化学方法获得了青霉素纯品,还阐明大肠埃希菌可以产生“青霉素酶”(准确名称应该是B2内酰胺酶)破坏青霉素。1980年,S.B.Levy等阐明:大肠埃希菌对四环素的耐药基于外排泵机制。1984年,B.J.Hartman等阐明:金黄色葡萄球菌对甲氧西林的耐药性和该菌产生的低亲

3、和力青霉素结合蛋白(PBP)有关。其他标志性事件[2]包括:(1)1946年,在磺胺临床应用11a后出现了耐药株;(2)1959年日本发现了可移动的耐药质粒(R质粒);(3)1961年报道了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA);(4)1974年发现细菌转座片段中有耐药基因;(5)1988年在肠球菌中发现质粒介导的万古霉素耐药现象;(6)1989年发现了整合子和耐药基因盒等。2.耐药的起源和进化目前关于耐药起源的猜测包括:(1)突变的管家结构ö调节基因如糖激酶、乙酰转移酶;(2)天然耐药基因如ampC;(3)产抗生素的菌株:其耐受自身产生抗生素的机制被其

4、他菌种获得。基于目前的实验条件难以完全验证这些设想。学者们推测自然界中耐药“基因池”(即和耐药相关的全部基因组合)的遗传生态十分复杂。耐药作为一个自然现象,在人类应用抗生素之前就已经存在,有一个自然进化的过程。而目前已经发表的临床试验和荟萃分析证实[1]:人类对抗生素的应用作为选择压力加速了耐药的进化。同时,人类应用抗生素形成的选择压力已经部分地改变了微生物的生态(包括对自发突变的选择;在单个细菌菌体内累积耐药基因;耐药亚群在该菌种整个菌株中的比例的改变等)。比如1983年有研究证明[3]:多重耐药质粒是在近50a左右形成,这种含有多个耐药基因的质粒的

5、形成和抗生素临床使用时间的吻合有力地说明了人类应用抗生素对生态的影响。3　耐药的传播耐药的传播可以基于三个层次:菌株、质粒、基因。3.1　菌株传播又称克隆传播,如MRSA的传播　MRSA的遗传基础是该类菌株携带mecA基因,该基因编码PBP2a,导致耐酶青霉素的结合力下降。有研究[4]表明金黄色葡萄球菌获得mecA基因在自然界可能只发生一次,亦即目前世界范围流行的MRSA菌株可能都是一个克隆的传播结果。而人的行为(如集体生活、旅游、抗生素应用等)在克隆传播中扮演了重要角色。3.2　质粒或基因水平传播即水平基因转移(Horizontalgenetrans

6、fer,HGP)　HGP对微生物的进化很有意义[5]。HGP的主要机制[6]包括:接合、转化、转导。耐药基因播散涉及的片段包括:(1)自主接合性质粒(Self2transmissibleplasmid);(2)接合性转座子(Conjugativetransposon);(3)Mobilizableplasmid;(4)NBU:nonreplicatingBacteroidesunits;(5)转座子(Trans2poson);(6)整合子和基因盒(Integronandgenecassette)等。3.2.1　质粒　包括自主接合性质粒(Self2tra

7、nsmissibleplas2mid)和Mobilizableplasmid等。其中自主接合性质粒呈环状,可以自主复制,含有接合所需的基因和接合起点;而Mobilizableplasmid除呈环状、可以自主复制和含有接合起点外,不含有接合所需的基因。质粒接合的机制:(1)接合性质粒以自主接合(self2transfer)的方式完成接合,即利用质粒自身携带的接合基因编码相应蛋白,组合成接合器,完成接合。(2)Mobilizableplasmid采用反式接合(Trans2mobilization)方式,即由其他接合性质粒提供接合器。(3)顺式接合(Cis2

8、mobilization):和其他质粒整合在一起形成整合质粒。(4)逆向接合(Retrotra