经典wnt通路在胃癌中的作用

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1、经典Wnt通路在胃癌中的作用柴建伟张葆鑫王兴(内蒙古科技大学包头医学院外科学014010)【中图分类号】R735.2【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2012)5-0119-03【摘要】Wnt信号通路在生物发育、细胞转运及凋亡等过程中发挥非常重要的作用，其异常活化与胃癌密切相关。木文对经典Wnt信号传导通路中各组成部分、相互作用，与胃癌发生、发展的关系作一总结，并分析Wint信号通路及其受体的研宄进展。Wnt信号通路(Wntsignalingpathway)是调控细胞生长、发育和分化的关键通路之一［1］。最早的Wnt信号通路的报道来自对致

2、癌病毒的鼠类乳腺癌病毒和果蝇的无翅基因对发育机制的研宄。1982年，在小鼠乳腺癌中发现了Wnt基因，该基因激活需依赖小鼠乳腺癌相关病毒基因(MMTV)的插入(insertion),最初被命名为Int21癌基因。研究表明，Int21基因在小鼠正常胚胎的发育中起重要作用，其编码的蛋白在细胞间传递生长和发育的信息，控制胚胎轴向的正常发育，其与果蝇的无翅基因(Wing-lessgene)为同源基因，因此，将二者合并称为Wnt基因。1Wnt信号通路的组成1.1Wnt基因及其蛋白Wnt基因编码的Wnt蛋白家族属于分泌型糖蛋白，它们通过旁分泌或自分泌的形式作用于位于

3、细胞膜上的受体相结合，激活胞内的各级信号传导分子，调节靶基因的表达。Wnt信号通路主要由以下几种蛋白构成:Wnt家族分泌蛋白(Wnt)、特异性受体卷曲蛋白(Frz)、β-连环蛋白(β-catenin)、辅肋受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(LRP5/6)、散乱蛋白(Dsh)、结肠腺瘤性息肉蛋白(APC)、糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)、轴蛋白(Axin)、核内转录因了•T细胞因了*(TCF)/淋巴样增强因子(LEF)和泛素蛋白(Ub＞等。近年来的研究表明,Wnt细胞信号通路成分的突变与人类多种肿瘤的发生、发

4、展密切相关。1.2Wnt信号通路Wnt信号通路是一条繁杂的信号网络,0前的研宄认为至少有3个分支:经典Wnt通路，即Wnt/β-catenin通路,该通路激活后导致细胞质内β-catenin的稳定和积累，然后β-catenin进入细胞核内激活靶基因［2］;细胞极性通路，即Wnt/PCP通路，主要通过激活Dsh下游区、Rac、小GTP酶、Rho等，从而激活c-jimN端激酶jNK来发挥作用，参与细胞极性的建立和调控细胞骨架重排；Wnt/钙离子（Wnt/Ca2+）通路主要由Wnt5a和Wntll激活，可能通过G蛋白激活PLC和

5、PKC,从而引起细胞内Ca2+浓度增加和Ca2+敏感信号成分的激活，以调节细胞运动和细胞粘着性［3】,该通路能拮抗经典的Wnt通路。2经典Wnt信号通路与胃癌2.1Wnts蛋白（Wnts蛋白与胃癌）研宄显示一些Wnt蛋白只与经典通路相关，如Wntl、Wnt2、Wnt2b、Wnt3、Wnt3a、Wntsa、Wntsb、Wntloa和Wntlob。Katoh等［4］研究发现WntmRNA在原发性胃癌中上调;cheng［5】等进一步研究显示Wntz蛋白的表达和β-catenin的胞浆/核异常定位在大多数胃癌中冋吋出现，与胃癌淋巴转移以及肿瘤分化程度

6、正相关，但与胃癌的组织类型无关。此外，Katoh还证明人类WntsbmRNA在弥散型胃癌中表达，推测其涉及弥散型胃癌的发生，而Wintsb在弥散型胃癌中的表达可能归因于POUSFI和GAIA6的突变［5］;Saitoh［6］研宄发现WntlmRNA在胃癌细胞OKAjIMA中高表达，在原发性胃癌中表达上升;WntlobmRNA在胃癌细胞株MKN45和MKN74中度上调，受TNF-a调控。这些研宄表明胃癌的发生发展可能相关于经典途径中Wnts蛋白的异常表达。1.2E-Cad（E-钙蛋白与胃癌）近年来，许多学者对E-Cad在胃癌中的表达进行了研究，证实胃癌组

7、织中广泛存在E-cad表达下调或缺失，均发现E-Cad在胃癌中的表达较非肿瘤胃粘膜上皮中下降［7】。研究发现，E-cad在胃癌中的表达水平与胃癌的分化程度密切相关，分化程度良好的胃癌组织中E-Cad的正常表达率显著高于分化程度差的胃癌［8-10］，表明E-cad在胃癌的发生和发展中起着重要作用。但也有报道在侵袭性的胃癌组织中E-Cad正常表达，但其维持细胞间粘附的能力下降，推测其粘附功能障碍可能与β-cat基因变异或表达下调有关［11］。Karatzas等用免疫组化法分析了36例胃癌患者的E—Cad表达，发现非肿瘤胃上皮细胞的E-Cad均为阳

8、性表达，而冇67%的胃癌病例中存在E—cad表达下调，且表达与肿瘤分化程度密切相关［12］。苏