缺氧诱导因子与肿瘤的相关性研究进展

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1、缺氧诱导因子与肿瘤的相关性研究进展缺氧是实体肿瘤生长过程中出现的常见现象,为在缺氧环境中生存发展,肿瘤细胞的生物学特性发生了很多改变,其中缺氧诱导因子(HIF-1)的作用越来越受到人们的关注,研究也越来越深入,现就其研究进展做一综述。　　　　1　HIF-1的发现　　　　20世纪90年代,人们在研究红细胞生成素(erythropoietin,EPO)时偶然发现缺氧可使其转录活性明显增强,将其称为缺氧反应元件(HRE)。Semenza等在EP0基因3’部位发现了50-核苷酸增强子,并将此增强子分离研究,命名为缺氧诱导因子,此后对其研究逐步走向深入。　　　　2　HIF-1的结

2、构　　　　HIF-1是由120kD的a亚基(HIF-1a)和91-94kD的B亚基(HIF—1B)组成的异二聚体,二者均为碱性螺旋一环一螺旋(basiehelix—loop—helix,bHLH)和PAS(PER—ARNT—SIM)结构,属bHLH—PAS超家族。编码二者的基因分别位于染色体14q21—24区和1q21区。HIF—1a由是826个氨基酸构成的蛋白,分子量为120kD。HIF-1a亚基在缺氧所诱导的一系列生物学活性改变中起最重要的作用。　　　　3　HIF-1与肿瘤的相关性　　　　缺氧是实体肿瘤在生长代谢过程中出现的普遍现象,肿瘤细胞会程度不等的出现缺氧反应

3、。为在缺氧环境中生存,缺氧肿瘤细胞会发生一系列生物学活性变化。其参与缺氧反应的基因统称为缺氧反应基因(hypoxiaresponsegene,HRG),其中受HIF-1a调控的基因称为HIF-1a的靶基因。反应启动后,对肿瘤组织内红细胞生成、肿瘤内血管生成、肿瘤细胞能量代谢、肿瘤细胞糖代谢及肿瘤的转移均起到非常重要的作用。　　3.1　促进红细胞生成实体肿瘤缺氧条件下,HIF-1a含量增加,可诱导促红细胞生成素及受体增加,活性增强,促使红细胞生成增多,增加血液运输氧的能力,减轻肿瘤组织缺氧程度,为肿瘤生长提供了物质保障。　　3.2　促进肿瘤内血管生成缺氧状态下,HIF-1

4、a表达增加,可发挥基因调控和转录作用,是血管生成的主要调节因素,通过影响其它因子的作用参与血管的生成。其他因子包括血管内皮生长因子、纤维生长因子、转化生长因子B、肿瘤坏死因子等。其中血管内皮生长因子在血管生成中起最重要的作用。现在的研究主要集中在血管内皮生长因子A,作用包括增殖血管内皮细胞,促进血管内皮细胞生长;增强血管壁通透性;增加血管外纤维组织增生。最终使肿瘤内血管生成增多,保证瘤细胞得到充足的血液供应而相对无限制性生长。3.3　促进肿瘤能量代谢哺乳类动物细胞对无氧酵解的自主式适应方式称为巴斯德效应,实验证明其代谢必需HIF—1a的参与,否则细胞在缺氧时就不能产生足

5、够的ATP供给细胞代谢的需要。研究证实酵解途径一系列化学反应均受HIF-1的调控,而肿瘤转移细胞正是利用这一途径获取能源,得以在无血液供应部位存活并生长繁殖。Griffiths等用核磁共振及其辅助技术监测HEPA-1鼠肝癌的代谢改变,发现HIF-1B野生型和HIF—1B缺失型两组肿瘤大小一致,血管及血液供应没有显著差别,但野生型肿瘤比缺失型肿瘤ATP含量高5倍,说明HIF-1能促进细胞合成代谢。　　3.4　抑制肿瘤细胞凋亡实验证实,HIF—1是凋亡抑制因子,可抑制肿瘤细胞的凋亡,当细胞处于严重缺氧状态时会加速细胞凋亡。P53可诱导凋亡,HIF-1a通过稳定P53蛋白促进

6、肿瘤细胞凋亡。低氧选择性地使P53突变的肿瘤细胞凋亡受阻,恶性程度增高。HIF-1a的磷酸化状态也是促进凋亡与否的关键因素,去磷酸化可促使凋亡,磷酸化则相反。　　　　4　HIF-1与肿瘤治疗　　　　随着HIF-1a研究的深入以及HIF—1a表达对肿瘤生长的认识加深,学者们开始探讨肿瘤治疗的新思路,缺氧后HIF-1a表达的增强,使肿瘤血管形成增多,能量代谢改变及抑制凋亡等给人们治疗肿瘤提出新的问题,以HIF-1a为中心,将是肿瘤治疗研究的新方向。　　4.1　HIF-1与化疗目前发现具有抑制HIF-1活性的小分子抑制剂,已进入临床试验阶段的有酪氨酸激酶抑制剂、PKC抑制剂等

7、均能阻断HIF-1a的功能而降低HIF-1a的表达。苯醌及其衍生物17-AGG均为热休克蛋白特异性抑制剂,可在正常和缺氧条件下抑制HIF-1a转录活性并降解,已得到证实。硫氧还蛋白抑制剂、2-甲氧雌二醇也可导致HIF-1a表达水平下降,从而抑制肿瘤发展促进肿瘤凋亡,具有广阔的应用前景。　　4.2　HIF-1与基因治疗Sun等在肿瘤内注射反义HIF-1a可下调VEGF,减少肿瘤组织内血管数量。单独应用反义HIF-1a即可导致完全和持久地缩小肿瘤,而抗血管生成剂通常只能暂时抑制肿瘤的生长。RNA干扰技术可抑制肿瘤的发生发展,改变肿瘤缺氧的生物