缺氧诱导因子-3的研究进展.doc

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1、缺氧诱导因子-3的研究进展作者：杨盛力　张万广　陈孝平　梁慧芳【关键词】缺氧诱导因子-３　转录因子　　缺氧诱导因子（hypoxia-induciblefactor，HIF）是广泛存在于人和哺乳动物体内的一种转录因子，可以上调多达150种靶基因的表达，是细胞在缺氧应答反应中最重要的调节因子。目前发现的缺氧诱导因子成员有HIF-1、HIF-2、HIF-33种，其中HIF-3是1998年Gu等[1]首先发现，目前国内外研究的较少。现有的研究显示HIF-3主要在心脏、胎盘、骨骼肌和肺组织中表达，在肝脏和肾脏组织中表达量较低，可能是缺氧调控靶基因表达的负性调

2、节因子。本文结合目前国内外的文献报道，对HIF-3的结构、调节和功能作一概述。1　HIF-3的结构　　HIF-3是由α亚基和β亚基组成的异源二聚体。人的HIF-3α位于19号染色体，其cDNA长约2×103，编码668个氨基酸，相对分子质量为73kDa。HIF-3αN端为bHLH区域，负责结合DNA，紧随其后的PAS区，由约300个氨基酸残基组成，含有PAS-A和PAS-B两个半保留复制区，负责与HIF-1β的bHLH区共同形成二聚体。再接着是氧依赖降解结构域(oxygen-dependentdegradation，ODD)，是氧调控区，与HIF-

3、3α细胞内降解有关，上面有泛素化、羟基化、乙酰化等作用位点。HIF-3αC端为转录激活结构域（transactivationdomains，TAD）；与HIF-1和HIF-2α亚基均含有N端和C端2个TAD反式激活区不同，HIF-3α只有1个N端反式激活区，与HIF-1、HIF-2α亚基N端反式激活区一致性分别为58%和52%［1］。HIF-3α的前体mRNA经过不同剪切，可产生不同的剪切体HIF-3α1～6。其中研究的较清楚的是HIF-3α2，即抑制性PAS蛋白（inhibitoryPASdomainprotein，IPAS）。IPAS由632个

4、氨基酸组成，开始于外显子1a，结束于外显子13a，没有外显子1b和1c。　　HIF-3与HIF-1、HIF-2含有相同的HIF-1β亚基，又称芳香烃受体核转位子（arylhydrocarbonreceptornucleartranslocator，ARNT）。HIF-1β亚基在细胞核表达且活性不受缺氧的影响。　　HIF-3α和HIF-1β均属于bHLH-PAS(Per/Arnt/Sim)家族，为含PAS同源区的bHLH(碱性-螺旋-环-螺旋)真核转录因子家族成员。2　HIF-3表达的调节4　　各因素对HIF-3表达的影响包括转录和转录后2个水平，主

5、要表现为对HIF-3α的调节。2.1　转录水平的调节　（1）缺氧。缺氧可以上调HIF-3αmRNA的表达。Heidbreder等［3］研究发现，大鼠缺氧处理2h后肺部HIF-3αmRNA表达明显升高，且在其他组织器官中也有相同发现。（2）2－脱氧葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2-DG)和胰岛素。研究发现，大鼠经2－DG处理后HIF-3αmRNA表达明显升高，其中肺部升高9.6倍，心脏升高9.0倍，肾脏升高4.1倍；经胰岛素处理后各组织器官中HIF-3αmRNA表达也显著升高，但不及2－DG处理后明显［4］。2.2　转录后的调节　（1）

6、缺氧。国内学者研究发现，将A549细胞暴露于低氧环境中，HIF-3αmRNA的上调是在缺氧2h之后才出现，而缺氧不到0.5h，HIF-3α的蛋白水平已有了明显提高，提示缺氧可以减少HIF-3α蛋白的降解，相对提高HIF-3α蛋白水平［5］。（2）细胞密度。李启芳等［5］发现细胞密度也能影响HIF-3α蛋白的表达，当细胞密度降低时，HIF-3α蛋白水平也随之降低。（3）脯氨酰羟化酶（prolylhydroxylase，PHD）。PHD是细胞内低氧感应器。在正常氧分压、Fe2+和α－酮戊二酸存在的条件下，PHD催化α亚基ODD结构域中关键氨基酸残基发生

7、羟基化反应。羟基化修饰后的α亚基迅速与肿瘤抑制蛋白VHL（vonHippel－Lindautumorsuppressorprotein，pVHL）结合，经泛素－蛋白酶途径降解。CHEN等[6]研究发现，缺氧的动物体内HIF-3α蛋白水平与PHD2蛋白、PHD3蛋白呈负相关，而HIF-3αmRNA含量与PHD2mRNA、PHD3mRNA呈正相关，推测它们之间可以相互作用。（4）铁离子螯合剂去铁胺（deferoxamine，DFX）、二氯化钴（CoCl2）。DFX和CoCl2也能增加HIF-3α蛋白表达，推测作用机制与DFX和CoCl2增加HIF-1α

8、、HIF-2α蛋白表达相似。DFX与铁结合使ODD结构域中的Pro不能被羟化，阻断α亚基与VHL泛素－蛋白酶复合体的结合；