缺氧诱导因子研究进展论文

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1、缺氧诱导因子研究进展论文【关键词】缺氧诱导因子;HIF;肿瘤氧代谢的平衡对于机体的生理功能和代谢过程极其重要，机体对于低氧或者缺氧的条件具有适应能力。缺氧诱导因子(hypoxia-induciblefactors，HIF)是细胞在基因转录水平协调缺氧变化的最主要的调节因子，广泛表达于哺乳动物各种组织细胞中，是一种介导哺乳动物细胞内低氧反应的核转录复合体，其表达调控与肿瘤发生发展和某些疾病的病理生理过程密切相关。本文综述近年来有关HIF激活机制、生物功能和与疾病关系等方面的研究进展。1HIF的分子结构HIF是由结构同源的α亚基和相同的β亚基组成的异二聚体转录

2、因子，目前已发现HIF-1、HIF-2、HIF-3三个成员。HIF-1是一种随细胞内氧浓度变化而调节基因表达的转录激活因子，由氧调节亚单位HIF-α和结构亚单位HIF-β(也称作ARNT)组成。两个单位都是基本螺旋一环一螺线(B-HLH)转录因子家族中的成员.freel(PAS)结构域。α亚单位的结构域包括一个独特的氧依赖降解结构域(ODDD)，这是正常氧分压下HIF-1降解所必需的结构，两个反式激活结构域(transactiondomain，TAD)，主要参与转录激活作用，一个N末端活性域(NAD)和C末端活性域(CAD)，并且ODDD和NAD还有一部分

3、重叠;β亚单位只包含一个TAD和一个CAD。在HIFα家族中还包括HIF-2α和HIF-3α。HIF-2α和HIF-3α分别与HIF-1β组成HIF-2和HIF-3，其中HIF-2α，包含BHLH结构域、PAS结构域、TAD及入核信号1，是HIF-2活性的功能亚单位，受氧水平的调节。HIF-1α有很多变异体，它们的组成相似但是包含结构域的种类数量存在差异。HIF-3α发现了6个剪接变异体。2HIF-α的激活机制缺氧是激活HIF的主要信号，但是一些金属离子，例如Co2+、Ni2+、Mn2+也能通过螯合作用激活HIF，除此之外,HIF的激活信号还包括一些生长因

4、子、细胞因子等。2.1HIF-1α的降解在正常氧状态下，HIF-1α的半衰期5min，ODDD多肽序列内的保守性脯氨酸残基被羟化，进而通过包含vonHihhelDLindau肿瘤抑制蛋白(pVHL)的E2泛素连接酶迅速靶向降解HIF-1α，有研究表明2实验条件下，可以根据HIF-αE3泛素连接酶靶向降解的原理来感知细胞内氧气含量的变化。2.2HIF-1α转录的激活现已知调控HIF-1活性的信号途径主要为两条：PI-3K/Akt依赖的HIF-let蛋白稳定性调控和MEK/MAPK介导的HIF-1反式激活功能调控3。在HIF-1α的转录激活中，CAD起重要作用

5、。高度保守的CAD结构域通过其富含亮氨酸的区域与共刺激分子p300(也称作CBP)的CH1结构相互作用达到激活作用。酪氨酸激酶M2(PKM2)是PKM2基因的产物，具有促进肿瘤生成的作用，PKM2基因的表达受HIF-1调控。Luo2能够加强HIF-1的聚合和p300的募集，进而促进HIF-1靶向基因的激活。PKM2通过与脯氨酸羟化酶3(PHD3)的作用来加强其与HIF-1α的联合和共激活作用，质谱分析法和抗羟脯氨酸抗体试验表明在HIF-1靶向基因激活过程中PKM2的403/408脯氨酸位点发生羟基化，敲除PHD3抑制PKM2的共激活作用。REED1蛋白是P

6、I-3K/Akt依赖的HIF-let蛋白稳定性调控中的一个重要因子，它在调控TOR复合体1(TORC1)的活性过程中具有重要作用。HorakaP等5阐明了一种依赖REDD1的HIF-1负反馈调节机制，这一负反馈环在抑制肿瘤过程中具有重要作用。体外实验表明REDD1基因的缺失导致HIF-1和其靶向基因表达的增加，而在体内具有致肿瘤性。进一步研究阐释REDD1缺失时细胞内活性氧(ROS)大量增加，ROS能够稳定HIF-1α，进而促进肿瘤的发生和生长，应用抗氧化剂能够抵消ROS导致的HIF-1水平的增加。HIF的激活需要很多个基因表达水平的上调，这些基因通过稳定

7、HIF的活性或者提高HIF的表达水平来激活HIF，PartchCL等6通过核磁共振光谱分析技术发现HIF-α具有的ARNTPAS-B结构域提供了一个额外的结合位点，共激活剂(TACC3)通过与这个位点结合调节缺氧条件下HIF靶向基因的转录，同时实验还表明，这种ARNTPAS-B介导的HIF激活作用离不开HIF-TADs，详细的激活过程尚待进一步研究。2.3HIF-2的调节机制HIF-2的调节机制与HIF-1的调节机制相似，但也有其特点。DioumEM等7的研究发现在培养的细胞和小鼠体内，降低或者提高Sirt1(一种能够在缺氧条件下选择性激活HIF-2α活性

8、的乙酰基转移酶)的活性或者浓度会影响HIF-2α靶向基因，Sirt