hif-1 与肿瘤血管生成的相关性研究进展

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1、HIF-1与肿瘤血管生成的相关性研究进展- 作者：王勇  郭淑琴 张云良  程晓东  【摘 要】 缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）是由α亚基和β亚基组成的异二聚体转录因子，在肿瘤发生发展过程中起着重要的作用。本文结合HIF-1 的结构和功能特点，详细综述了HIF-1 对肿瘤血管生成的主要调节机制，对以HIF-1 为作用靶点的肿瘤临床治疗前景作了简要展望。  【关键词】 HIF-1；肿瘤；调节机制；治疗靶点  现代研究认为，恶性肿瘤的显著特征是肿瘤细胞的大量增殖和转移。其中，细胞大量增殖导致的组织缺氧是肿瘤的

2、基本微环境，缺氧可以刺激肿瘤细胞一系列基因产物的表达诱导微血管生成，新生微血管不仅为肿瘤细胞带来营养成分，带走代谢产物，同时肿瘤细胞也可以通过新生的毛细血管发生转移。近年的研究表明[1] ， 缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）可在基因水平上直接调控血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，并促进肿瘤生长。本文就HIF-1 与肿瘤的相关性研究作一简要综述。  1 HIF-1 的结构和功能  HIF-1 最先由Semenza 和Wang 于1992 

3、年发现，将其作为被缺氧诱导的连接在EPO 基因诱导元件上的一个核因子 [2]。HIF-1 是由α 亚基和β 亚基组成的异二聚体转录因子，由A、B、C、D 四条链组成。其中A、B 链是DNA 分子，均由14 个碱基组成。C 链为β 亚基，与已知的芳香烃受体核转位蛋白（ aryldrocarbon receptor nuclear translocator ，ARNT）相同，其开放阅读框有2367bp 和2322bp2种，分别编码789 和774 个氨基酸，分子量为80kD。D 链是α 亚单位，人类HIF-1α 基因定位于14q21-24，含有826 个氨基酸，

4、分子量为120 kD，是HIF-1 的调节和活性亚基[3]。HIF-1α 和HIF-1β 的共同特点：N 端具有基本螺旋- 环- 螺旋（ basic helix-loop-helix，bHLH）结构的碱性蛋白，其后紧随PAS（Per-ARNT-Sim）区域，bHLH 和PAS 区域主要介导异源二聚体的形成，以及负责与DNA 的缺氧反应元件（hypoxia response elements，HRE）结合[4]，另外在C 端具有一个或多个反式激活域（trans-activation domains，TAD），负责与转录起始复合物结合参与转录活化[5]。HIF-

5、1α 的C-TAD 与N-TAD 之间576～785 位氨基酸序列为抑制结构域，能降低TAD 的活性，在常氧细胞中该抑制明显。另外，HIF-1α 还包含两个核定位信号（nuclear localization signal，NLS）：N-端核定位信号和C-端核定位信号，C-NLS 在HIF-1α 核定位方面发挥更为重要的作用。HIF-1α常氧状态下极不稳定，半衰期小于5～10 分钟，Huang LE 等[6]1998 年发现，在HIF-1α 401～603 区域， 有一个氧依赖降解区（ oxygen-dependent degradation domain，

6、ODD），其中一部分与N-TAD重合，负责HIF-1α 的降解。当环境氧的浓度超过5%时，通过激活泛素–蛋白酶体路径，作用于HIF-1α的ODD 区，使其迅速降解。如果截去ODD 区，可以使HIF-1α 在有氧状态下保持稳定，并且仍可与ARNT 形成二聚体及与DNA 结合，此时即使环境不缺氧，它也具有完整的转录活性。HIF-1α 羧基端含有PEST–样基序，因富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸，其主要作用是加速常氧下ODD 介导的HIF-1α 蛋白经泛素–蛋白酶复合体途径降解。HIF-1 的两个亚单位中，HIF-lβ 与细胞的多种功能有关而不仅限于O2 代谢

7、，HIF-1α 则仅与O2 代谢有关。HIF-1β 在细胞中组成性表达，而α 亚基是HIF-1 的调节和活性亚基。HIF-1α 蛋白常氧状态下极不稳定，但能在缺氧条件下保持稳定，并且是组织缺氧的内在标志[7]。  2 HIF-1 调节肿瘤血管生成的相关机制  大量的研究表明，在多数恶性肿瘤组织内，HIF-1 都有一定程度的表达，然而，HIF-1 在不同肿瘤中高表达的机制不尽相同，而这些不同的机制下诱导的HIF-1 的表达参与了肿瘤的不同的恶性生物学行为。Birnal 等[8]进一步研究发现HIF-1α 的表达亦与肿瘤细胞的增殖、浸润及转移能力相关，其表达越高

8、，预后越差。大量新生血管形成及糖酵解增强是实质性恶性