hif-1和vegf在肿瘤血管形成中的研究进展

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1、HIF-1和VEGF在肿瘤血管形成中的研究进展【关键词】HIF-1　VEGF　肿瘤血管　形成　　肿瘤是一种细胞异常分化、增殖的疾病，其侵袭性的生长方式及转移要依赖于新生血管网的产生。事实上，早在1971年，Folkman就已经提出了肿瘤的生长依赖于新生血管的概念。后经试验证实，当肿瘤的体积小于2～3mm3时，肿瘤生长所需的营养物质均来源于其邻近的血供系统。而当瘤体大于2～3mm3时，其邻近的血供系统就无法满足肿瘤生长所需的营养，此时，肿瘤细胞诱导其特异性血管网的形成机制便开始发挥作用。VEGF是目前

2、发现肿瘤诱导产生血管网的最重要的细胞因子。最近发现，HIF-1在基因水平上直接调控VEGF的表达，是恶性肿瘤诱导血管形成的重要调控因子[1-2]。所以，研究HIF-1、VEGF与肿瘤的关系，对于进一步阐明肿瘤的生物学行为以及治疗将会有积极意义。　　1HIF-1概述　　1.1HIF-1的结构特点　　HIF-1是最早被发现能与EPO基因增强子DNA特异结合的蛋白质。生化研究表明，它是由α、β13两个亚基构成的异二聚体，两个亚基均有螺旋-环-螺旋的区域和PAS的区域。其中，HIF-1α是唯一的氧调节亚单位

3、，它决定HIF-1的活性，氧对HIF-1活性调节主要通过HIF-1α亚基。但只有α亚基和β亚基聚合，HIF-1才有DNA结合活性[3]。　　1.2HIF-1的靶基因　　HIF-1是机体细胞在缺氧环境下能够产生特异性应答的一个中介物质。在缺氧情况下，HIF-1可使其靶基因表达增强，从而发挥代偿作用。而这些能被HIF-1作用的靶基因上的特异区域被称为HRE（缺氧反应元件）。HRE有共同的特点，即启动子和增强子只含有HIF-1的结合位点。常含有HRE的因子有：（1）促红细胞生成素编码基因EPO，当机体缺氧

4、时，会通过HIF-1的作用产生大量EPO，从而发挥一定的生物学效应；（2）血管内皮生成因子编码基因VEGF，是血管生成的主要调节者，能促进内皮细胞生长，并具有血管通透性作用[4]。另外，根据有关资料记载含有HRE的靶基因还有：ET-Ⅰ（内皮素-1），IGF-Ⅱ（胰岛素样生长因子）等等[5]。　　1.3HIF-1与缺氧13　　有氧代谢是机体内大多数细胞的重要代谢途径，充足的氧供量是机体各细胞器官组织发挥其正常功能的必要条件。但当机体缺氧时，对于机体整体而言，循环血液中红细胞数量增加是代偿缺氧的最明显变

5、化；而对于某一局部而言，缺氧会导致其周围的大量血管形成，从而能够运输更多的血液。这两种情况下，EPO与VEGF的表达量增加发挥了重要的作用。但是，EPO与VEGF的大量表达要依赖于HIF-1的直接调控。HIF-1主要来源于能分泌EPO的肝细胞和肾脏细胞，但许多其他细胞也可以表达HIF-1。HIF-1在正常氧供时分泌极微，但当机体或局部出现缺氧时，HIF-1则会大量分泌。据有关资料报道：HIF-1的表达有赖于氧分压的变化。在氧分压为0.5%～2%时，HIF-1蛋白质水平明显升高，并且在0.5%时，HI

6、F-1表达量达到了顶峰[6]。最近在对动物（小鼠）的低氧实验亦表明：动物体内HIF-1的表达量在一定程度上与氧浓度降低量以及降低的时间均呈现正相关系[7]。关于缺氧时HIF-1大量生成的机制，目前认为：缺氧时HIF-1主要在蛋白质的水平上升高而在转录水平上无明显的变化[8]。HIF-1的mRNA生成速度和蛋白质的合成速度在正常氧分压和缺氧条件下是保持不变的。而HIF-1表达量增加的主要的原因是：在正常的氧分压下，HIF-1的蛋白质可以很快被蛋白酶降解破坏进而不起作用；而在缺氧条件下，HIF-1蛋白质

7、不易被破坏，从而导致其浓度相对增高。　　2VEGF概述13　　2.1VEGF的结构特点　　1983年，Senfer等在肿瘤细胞培养上清液中发现了一种可使血管通透性增加的因子，取名为血管通透因子VPF。1989年，GoSpodarwia等在垂体滤泡细胞培养上清液中分离出一种与VPF同样的因子，并且能促进血管内皮细胞有丝分裂，故取名为VEGF。在人类，VEGF基因由8个外显子和7个内含子组成，全长14kb，定位于染色体6q12上。到目前为止，已发现五种VEGF氨基酸残基，即VEGF121、VEGF145

8、、VEGF165、VEGF189、VEGF206，均由mRNA的不同剪接方式形成。VEGF促进血管内皮细胞增殖，促进血管通透性增加，维持血管完整性等生物学效应均是通过与其受体结合来完成。VEGFR有VEGFR-1（FLT）、VEGFR-2（KDR），其中FLT广泛存在于血管内皮细胞。VEGF与VEGFR结合后可通过激活酪氨酸蛋白激酶的活性来完成其生物学效应。　　2.2VEGF的调控及其意义　　在生理情况下，健康人的组织细胞中均可监测出VEGF以及VEGF13mRNA的