阿尔茨海默病发病机制研究的现状与进展

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1、阿尔茨海默病发病机制研究的现状与进展【摘要】阿尔茨海默病是年龄相关的神经系统变性病，其病因和发病机制不清、治疗效果不佳、发病后严重影响着患者的生存质量，受到人们越来越多的重视。阿尔茨海默病的发病机制有很多学说，如胆碱能学说、β-淀粉样蛋白瀑布学说、tau蛋白假说、神经血管学说、氧化应激学说等。随着科学技术的飞速发展，人们对阿尔茨海默病有了新的认识，本文就现在比较公认的发病机制研究现状作一综述。【关键词】阿尔茨海默病;发病机制;β-淀粉样蛋白;Tau蛋白;氧化应激ThePathogenesisofAlzh

2、eimer?sDisease:StatusandProgressLINFengchun,YANYe(LiaoningTraditionalChineseMedicineUniversity,Shenyang110032China)Abstract:Alzheimer?sdiseaseisanage-relateddegenerativediseaseofnervoussystem.eynert基底核是新皮质胆碱能纤维的主要来源，AD早期此区胆碱能神经元减少，出现明显的ACh合成不足，是早期的损害部位;ChTA减少也与痴呆程

3、度及神经纤维缠结的数量呈正相关。　　2β-淀粉样蛋白(β-amylod，Aβ)假说　　Glenner[3]于1984年首次报道了在AD患者和唐氏综合征患者个体脑脊膜血管中发现Aβ蛋白并加以测序。Masters于1年后发现Aβ蛋白AD患者脑组织内老年斑的主要组成成分[4]。Hardy等人于1992年提出了β-淀粉样蛋白瀑布假说[5]。该假说认为Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆的起始事件。家族性阿尔茨海默病的三种基因突变均可导致Aβ过度生

4、成，是该假说的有力佐证。而Doyloidprecursorprotein，APP)基因，在早年就出现Aβ沉积斑块，也从侧面证明了该假说。　　Aβ来源于一个大的前体蛋白质，即APP。APP基因定位于21q21，含19个外显子，具有基因多态性。由基因转录后，根据剪接位点的不同，所得的mRNA可翻译生成数种亚型。APP皆为跨膜糖蛋白。AD患者老年斑的核心成分Aβ是APP的一个肽段，由APP水解产生的。Aβ在正常情况下产生和降解保持平衡[6]。　　大量体内及体外研究均证实了寡聚体A&beta

5、;具有神经毒性。在AD转基因鼠模型中证实，Aβ沉积可引起胆碱能神经损害[7]。Aβ促进神经元释放胆碱到细胞外，耗竭细胞内胆碱，从而减少Ach合成。其次，Aβ对小胶质细胞也具有毒性作用。最近发现小胶质细胞膜上的受体复合物与沉积在神经元周围的Aβ相互作用，使小胶质细胞活化、增殖，介导炎症损伤[8]。Aβ除上述神经毒性外，尚有对突触的损伤，诱导神经细胞凋亡等。　　Aβ从可溶状态到不溶状态的转变是AD发病机制中的关键环节，这一过程涉及许多因素，主要与分子的疏水性、电荷数等

6、特点有关。Aβ的分子构型、状态与Aβ神经毒性关系密切，β片层结构可促进AB聚集成不溶性纤维，形成极难溶的沉淀，并由此生成老年斑，导致AD发生。　　目前已经发现多种基因突变可以促进Aβ产生，如APP、早老素1、早老素2。阻止Aβ产生可能在未来成为治疗阿尔茨海默病的重要靶点。　　3Tau蛋白假说　　Tau蛋白是神经细胞主要的微管相关蛋白。Tau蛋白的生物学活性是维持其功能的基础。正常Tau蛋白的生物学活性主要体现在与微管相关蛋白结合形成微管，以及与已经形成的微管结合以维持其稳定

7、性。　　Tau蛋白假说，认为过度磷酸化的Tau蛋白影响了神经骨架微管蛋白的稳定性，从而导致神经原纤维缠结形成，进而破坏了神经元及突触的正常功能。　　Tau蛋白的磷酸化调控自身促进微管聚集，而过度磷酸化则影响其正常的生物功能，即影响了神经骨架微管蛋白的稳定性[9]。此功能缺失可由过磷酸化的Tau蛋白被去磷酸化所逆转。在病理条件下，激酶和磷酸酶活性的失衡可导致Tau蛋白的过磷酸化，从而使Tau蛋白从微管上脱离，使微管系统崩解，影响轴突运输，并最终导致神经元变性[10]。　　许多Tau蛋白激酶都引起了广泛的关注，例如GSK3&b

8、eta;，cdk5/p25等。据Cruz等报道诱导大鼠前脑中cdk5/p25的过度表达可使Tau蛋白过度磷酸化和神经元缺失，为异常激酶导致神经元变性提供了强有力的证据[11]。(责任编辑：admin)　　4神经血管学说　　一直以来人们主要围绕细胞对阿尔茨海默病进行研究，并取得了一定的进展。而最近的一些研