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1、铂类化疗药物的耐药机制论文王松李积德赵君慧骆玉霜【摘要】铂类药物作为化疗的常用药物，在肿瘤药物治疗中起重要作用，但耐药现象成为临床治疗的障碍。本文旨在阐述DNA切除修复系统、细胞解毒机制、减少药物摄取、凋亡信号通路及肿瘤微环境等对铂类耐药的影响。【关键词】肿瘤铂类药物耐药铂类药物(顺铂、卡铂、奥沙利铂)是临床上最常用的周期非特异性抗肿瘤药物，作用的主要靶点为DNA。铂类药物进入细胞，与肿瘤细胞内DNA结合,形成Pt-DNA加合物,导致DNA结构改变,DNA复制、转录障碍，造成肿瘤细胞死亡。铂类药物耐药机制主要包括：DNA修复能力增强
2、、药物解毒增加、减少药物摄取积聚、机体对铂类-DNA络合物的耐受性提高等，涉及多种基因、蛋白和信号转导通路。1.DNA切除修复系统DNA切除修复系统主要包括：核苷酸切除修复(NER)，碱基切除修复(BER).freelentarygene,XRCC1）。XRCC1和DNA聚合酶等相互作用,参与碱基切除修复。DNA修复能力和XRCC1基因表型的变化有关，存在XRCC1多态性者对铂类抗药6。另有研究表明7，BRCA1反义抑制导致对顺铂的敏感性增加，提示BRCA1的DNA损伤修复与顺铂的敏感性相关。Strathde等8研究发现，hMLH1
3、基因沉默，导致蛋白表达缺失，使细胞识别DNA损伤的能力减弱，细胞生长和增殖失控，导致铂类耐药。2.细胞凋亡抑制系统凋亡蛋白抑制因子(inhibitorofapoptosisprotein,IAP)可直接抑制Caspase蛋白酶的活性，抑制细胞凋亡。Livin和Survivin同属于IAP家族，在很多恶性肿瘤细胞中高表达。Survivin、Livin主要通过与Caspase结合，抑制Caspase-3、7、9的活性，抑制细胞凋亡。董汉章等9研究证明胃癌细胞对顺铂耐药可能与耐药细胞株中Survivin的表达增加有关。研究报道10，Liv
4、in可抑制铂类等化疗药物诱导的细胞凋亡。3.细胞解毒机制谷胱甘肽-s-转移酶(GSTs)是一组具有多种生理功能的同功酶家族。GST-π是GSTs的一个亚型,主要功能为细胞解毒。Siddik11报道GST-π参与顺铂的灭活，提高细胞对铂类的解毒能力，引起铂类耐药。4.药物浓度药耐药蛋白1(MDRl，或P-gp)对铂类有较强的外泵作用，降低肿瘤细胞中的铂类药物浓度，表现为铂类耐药。P-gp在药物敏感的肿瘤细胞中通常表达量较低，而在耐药肿瘤细胞中常高水平表达。魏学明等12研究结果显示,P-gp在胃癌组织中均呈高表达，提示P-gp可能是胃癌
5、耐药的重要因素之一。5.肿瘤细胞微环境缺氧HIF-1（缺氧诱导因子1）作为缺氧转录调控的主要的分子，可诱导P-gp的表达增加，增强肿瘤耐药性。吴晴等13研究证实HIF-1可通过调节P-gp表达及抗凋亡信号通路参与肿瘤顺铂耐药。HIF-1通过转录调控活化或是抑制凋亡相关分子的表达，发挥转录调控的作用,参与铂类耐药。小结铂类耐药是一个多基因、多因素和多步骤的复杂过程,.freeloterhypermethylationindrugresistancetocisplatininhumangliomas.IntJCancer.2010,12
6、6(8):1944-1954.2单利,韩志刚,刘莉,等.晚期非小细胞肺癌ERCC1和BRCA1的表达及与顺铂耐药性的临床研究，肿瘤J,2009,29(6):15.3徐大洲,茅国新,ERCC1在胃癌中的表达及预后意义,交通医学J,2010,24(4):375-380.4ParkDJ,StoehlmacherJ,ZhangackeanMJ,andM,etal.AroleformethylationofthehMLH1promoterinlossofhMLH1expressionanddrugresistanceinovariancanc
7、erJ.Oncogene,1999,18(14):2335–2341.9董汉章,杨力,夏建国,等.Survivin在胃癌SGC7901顺铂耐药中的作用,南京医科大学学报,2007,27(9):927-930.10LopesRB,CangesilyisdysregulatedinpancreaticcancercellsandisimportantforresistancetochemotherapyJ.IntJCan-cer,2007,120(11):2344-2352.11SiddikZH,Cisplatin:modeofcyto
8、toxicactionandmolecularbasisofresistanceJ.Oncogene,2003,22(47):7265-7279.12魏学明,顾国利,任力,等.多药耐药基因产物在胃癌组织中的表达及意义J.中国普外基础与
