吡硫醇聚乙二醇前药的合成与表征

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1、吡硫醇聚乙二醇前药的合成与表征作者：张围宇，王红，蔡波涛，胡春【摘要】目的合成吡硫醇聚乙二醇前体药物，对目标化合物进行初步体外释放及刺激性试验研究。方法以单甲氧基聚乙二醇4000为原料，与丁二酸酐反应后再与N羟基丁二酰亚胺缩合得到活泼酯，最后与吡硫醇反应得到目标化合物；用薄层色谱、紫外、红外、核磁共振氢谱对其结构进行表征。结果与结论合成产物的结构表征结果表明单甲氧基聚乙二醇4000成功地连接到了吡硫醇上；初步的体外降解及刺激性试验表明该前药具有一定缓释作用，且能显著减小对注射部位及血管的刺激作用。【关键词】吡硫醇;单甲氧基聚乙二醇;前药;结构表征　　Abst

2、ract:ObjectiveTosynthesizeandcharacterizepyritinolPEGprodrug,andassessitsinvitroreleaseandirritation.MethodsmPEG4KicalstructureofpyritinolPEGPEG4Kethoxypolyethyleneglycol;prodrug;synthesis　　高分子量的聚乙二醇及其单甲氧基聚乙二醇等由于其良好的水溶性、生物相容性和无免疫原性，以及无毒等优点，在前体药物的制备中有越来越多的应用［1-2］。吡硫醇临床上主要用于脑震荡综合症、脑

3、外伤后遗症、脑炎及脑炎后遗症等的头胀痛、头晕、失眠、记忆力减退、注意力不集中、情绪变化等症状的改善，亦用于脑动脉硬化、老年痴呆等。临床主要用其盐酸盐，因其半衰期短，口服给药需每天3次，很不方便；静脉滴注时，药物对血管黏膜有刺激作用，易发生注射部位血管肿胀、疼痛、呈青紫色、树枝状及注射部位乃至整个上肢皮肤水肿、发硬、痒痛等不良反应。作者通过采用单甲氧基聚乙二醇的活化酯与吡硫醇合成前体药物［3-6］，以期改善吡硫醇药物半衰期短以及刺激性大的问题。　　1实验部分　　1.1仪器与试剂　　　　RE52AA旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；78HHz)高分辨率核磁共振仪

4、；ZF6型三用紫外线分析仪(上海嘉鹏科技有限公司)。　　　　药用单甲氧聚乙二醇4000(mPEG4K)(南京威尔化工有限公司)；吡硫醇(质量分数：98.5%，水分：0.17%，批号：080519，上海新云化工有限公司提供)；丁二酸酐、二环己基碳酰亚胺(DCC)、N羟基琥珀酰亚胺(NHS)、对二甲氨基吡啶(DMAP)、薄层层析硅胶GF254均为化学纯，N,N二甲基甲酰胺(DMF)、三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶、丙酮均为分析纯。　　1.2方法　　1.2.1单甲氧基聚乙二醇4000琥珀酸单酯(mPEG4KA)的合成　　参照　　2.2.4红外光谱表征　

5、　将目标化合物和各步反应产物用压片法进行红外扫描，各图谱进行对比，得到目标化合物中可能的基团：3525.40cm-1(酚羟基伸缩振动)；1735.68cm-1(酯羰基上羰基伸缩振动)；1455.32cm-1，1349.52cm-1，1297.18cm-1，949.67cm-1(均为聚乙二醇骨架伸缩振动)；1108.25cm-1(醚健不对称伸缩振动)；2869.55cm-1(吡啶环上碳氢伸缩振动)。表明mPEG已经连接在吡硫醇上。　　2.2.5核磁共振氢谱表征　　由于mPEG4K的相对分子质量及氢的个数远超过所载的吡硫醇,所以在图谱上很难看到吡硫醇的氢信号，无法

6、准确积分氢的个数。各氢的化学位移(δ)如下:2.6～2.8(—O—CO—CH2—CH2—CO—O—),3.3～3.4(—OCH3),3.4～3.8(—OCH2—),4.2～4.3(—CH2—O—CO—)。　　2.3初步体外释放及刺激性试验　　2.3.1体外释放试验　　参照