吡硫醇聚乙二醇前药的合成与表征论文

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1、吡硫醇聚乙二醇前药的合成与表征论文张围宇，王红，蔡波涛，胡春【摘要】目的合成吡硫醇聚乙二醇前体药物，对目标化合物进行初步体外释放及刺激性试验研究。方法以单甲氧基聚乙二醇4000为原料，与丁二酸酐反应后再与N羟基丁二酰亚胺缩合得到活泼酯，最后与吡硫醇反应得到目标化合物；用薄层色谱、紫外、红外、核磁共振氢谱对其结构进行表征。结果与结论合成产物的结构表征结果表明单甲氧基聚乙二醇4000成功地连接到了吡硫醇上；初步的体外降解及刺激性试验表明该前药具有一定缓释作用，且能显著减小对注射部位及血管的刺激作用。【关键词】吡硫醇;单甲氧基聚乙二醇;前药;结构表征

2、Abstract:ObjectiveTosynthesizeandcharacterizepyritinolPEGprodrug,andassessitsinvitroreleaseandirritation.MethodsmPEG4KicalstructureofpyritinolPEGPEG4Kethoxypolyethyleneglycol;prodrug;synthesis高分子量的聚乙二醇及其单甲氧基聚乙二醇等由于其良好的水溶性、生物相容性和无免疫原性，以及无毒等优点，在前体药物的制备中有越来越多的应用［1-2］。吡硫醇临床上主要用

3、于脑震荡综合症、脑外伤后遗症、脑炎及脑炎后遗症等的头胀痛、头晕、失眠、记忆力减退、注意力不集中、情绪变化等症状的改善，亦用于脑动脉硬化、老年痴呆等。临床主要用其盐酸盐，因其半衰期短，口服给药需每天3次，很不方便；静脉滴注时，药物对血管黏膜有刺激作用，易发生注射部位血管肿胀、疼痛、呈青紫色、树枝状及注射部位乃至整个上肢皮肤水肿、发硬、痒痛等不良反应。作者通过采用单甲氧基聚乙二醇的活化酯与吡硫醇合成前体药物［3-6］，以期改善吡硫醇药物半衰期短以及刺激性大的问题。1实验部分1.1仪器与试剂RE52AA旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；78HHz)高

4、分辨率核磁共振仪；ZF6型三用紫外线分析仪(上海嘉鹏科技有限公司)。药用单甲氧聚乙二醇4000(mPEG4K)(南京威尔化工有限公司)；吡硫醇(质量分数：98.5%，水分：0.17%，批号：080519，上海新云化工有限公司提供)；丁二酸酐、二环己基碳酰亚胺(DCC)、N羟基琥珀酰亚胺(NHS)、对二甲氨基吡啶(DMAP)、薄层层析硅胶GF254均为化学纯，N,N二甲基甲酰胺(DMF)、三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶、丙酮均为分析纯。1.2方法1.2.1单甲氧基聚乙二醇4000琥珀酸单酯(mPEG4KA)的合成参照文献［7-8］进行

5、合成试验研究。称取干燥的单甲氧基聚乙二醇4000（mPEG4000）40g(10mmoL)，溶于150mL三氯甲烷中,加入丁二酸酐2.0g(20mmoL)和1.6mL吡啶,加热回流反应48h,减压回收溶剂,残余物中加入饱和NaHCO3溶液150mL使溶解,过滤,.freelL乙酸乙酯萃取2次,水相冷却至0℃后用2mol/L的HCl酸化至pH2左右，用二氯甲烷100mL分3次萃取,合并二氯甲烷层,无水Na2SO4干燥过夜。滤去干燥剂,浓缩至粘稠,快速搅拌下加入冷无水乙醚300mL,放入冰箱静置,待产品完全析出后过滤,抽干,P2O5干燥,称重,得mP

6、EG4KS35g，产率为85%，mp56.3～58.2℃。1.2.2吡硫醇聚乙二醇前药的合成参照文献［9-10］进行合成试验研究。称取干燥的mPEG4KA4.0g(0.1mmoL)，用50mLDMF溶解，0～5℃搅拌20min，依次加入NHS0.23g(0.2mmoL)和DCC0.62g(0.3mmoL),0～5℃搅拌10min，依次加入吡硫醇0.48g(0.13mmoL)和DMAP0.16g(0.13mmoL)。0～5℃反应2h，30～35℃下反应20h，停止反应，反应液过滤，滤液在快速搅拌下加入冷乙醚180mL，搅拌5min后置冰箱中静置

7、30min。过滤得浅米黄色固体，将固体用30mL水溶解，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(35mL×3)，用1mol/LHCl洗涤(10mL×2)后再用水洗(15mL×2)。加入适量无水硫酸钠干燥，静置过夜。过滤干燥剂，滤液再用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液浓缩，快速搅拌下加入冷无水乙醚沉淀产物，过滤得浅米黄色粉末，40℃真空干燥24h（干燥剂为P2O5），得浅米黄色粉末(吡硫醇的载药量4.89%)，mp56.5～59.2℃。2结果与讨论2.1合成吡硫醇聚乙二醇前药的合成路线如下。2.2表征2.2.1熔点测定用毛细管法对目标化合物与吡硫醇进行熔点测定，得

8、目标化合物的熔点为56.5～59.2℃，明显低于吡硫醇的215.9～217.7℃，推断目标化合物是不同于吡硫醇的其他物质。2.2.2薄层