阿尔茨海默病的疫苗研究进展

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1、阿尔茨海默病的疫苗研究进展作者：王鑫张莹何金生包福祥洪涛【关键词】阿尔茨海默病；β淀粉样蛋白；疫苗第一作者：王鑫（1985），男，硕士，主要从事抗体工程药物研究。阿尔茨海默病(AD)，由德国医师AloisAlzhEimer于1906年首先发现，并以其名字命名。这是一种渐进性的神经退行性疾病，其临床特点是逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍，最终丧失独立生活能力，发病后10～20年因并发症死亡。在病理方面，该病有三大特征：大脑皮层及海马区的β淀粉样蛋白（Aβ）在胞外积累并形成老年斑(SP)、脑神经细胞内tau蛋白异常聚集形成的神经原纤

2、维缠结(NFT)、神经元突触功能异常及锥体神经细胞丢失。目前人们普遍认为Aβ是AD发病机制的核心。Aβ来源于其前体物质——淀粉样前体蛋白(APP)。APP是一种跨膜蛋白质，在体内各种组织广泛存在，在脑组织的表达最高。APP代谢产生Aβ的过程是APP被β和γ分泌酶裂解为具有40、42或43个氨基酸的Aβ分子。Aβ分子具有自发聚合的能力，它能够在细胞外聚集成寡聚体、纤维和斑块等淀粉样沉积物。淀粉样沉积物可以诱导细胞凋亡，导致神经细胞损坏。已经发生异常积聚的Aβ蛋白还可以启动tau蛋白的过磷酸化过程。经过异常过磷酸化修饰的tau蛋白，将构成神经原纤维缠结的核

3、心。新的研究显示，不仅已经发生沉积的Aβ蛋白，Aβ分子的寡聚体也可通过干扰大鼠脑部海马区神经元突触间的长时程增强作用而影响突触的可塑性，干扰学习记忆〔1〕。以清除Aβ斑块为目的的Aβ疫苗，是治疗AD的重要方法。　　1Aβ肽疫苗、治疗机制1999年Schenk等用Aβ142分子为多肽疫苗免疫PDAPP转基因小鼠，经过治疗，幼年小鼠脑组织没有产生Aβ沉积、神经细胞萎缩等AD的典型病变。已经发病的老龄鼠，治疗后病变明显减轻〔2〕。此后，众多学者开始采用Aβ142肽疫苗免疫TgCRND8、Tg2576、APP/PS1和PDAPP等转基因模型小鼠，取得了不同

4、程度的疗效，大脑组织内Aβ沉积减轻〔3～8〕。这些研究表明，Aβ肽疫苗诱导机体产生Aβ特异性抗体是清除或抑制脑组织内Aβ沉积及改善认知的主要因素。目前推测抗体的作用机制主要有四个方面。①Bard等认为Aβ抗体穿过血脑屏障结合在Aβ，通过其Fc部分与小胶质细胞的Fc受体相互作用介导小胶质细胞吞噬Aβ〔9〕。②抗体直接作用于Aβ并使其解聚和降解〔10〕。③“外周血沉槽”假说，认为抗体与外周血中Aβ结合使外周血中Aβ大量减少，进而改变了Aβ在大脑组织和外周血中的动态平衡，使大脑组织中过多的小分子量的Aβ穿过血脑屏障进入外周血，减轻中枢的Aβ负担〔11〕。④近

5、期研究认为，抗体对患者脑组织内Aβ斑块的清除，可能是上述各种因素共同作用的结果，同时抗体对炎性细胞因子及补体的抑制作用也是其中重要的因素〔12〕。基于Aβ疫苗在动物实验的良好结果和一期临床实验中安全剂量的确定，2001年对372名中度AD病人进行临床Ⅱa实验。使用的疫苗是人工合成的Aβ142(AN1792)，免疫佐剂为皂角苷（QS21），它是一种Th1型佐剂。300名患者接受治疗，72名作为对照。不幸的是在接受治疗的患者中有18名出现了脑膜炎。由于治疗可能存在的副作用，该疗法在2002年1月被全面停止〔13〕。有关Aβ疫苗导致脑炎发生的机制，认识

6、尚不一致。由于尸检时，在患者的脑膜内发现大量的T细胞浸润，说明可能是抗原引起的T细胞介导的自身免疫反应引发了脑膜炎。因此，一般认为AN1792的毒副作用可能是由于Aβ142包含较多的T细胞抗原决定簇，疫苗引起了较强的T细胞和小胶质细胞反应，而且所用佐剂QS21主要引起Th1型免疫反应，增强了T细胞反应，促进脑膜炎症的发生〔13〕。其他可能的机制包括：抗体激活小胶质细胞的异常活化，抗体介导的补体活化，以及抗体错误的识别了正常神经细胞表面的APP蛋白从而启动了半胱氨酸蛋白酶所依赖的细胞凋亡途径。在免疫治疗中，抗体不仅能清除脑内的Aβ斑块，对沉积在血管

7、壁上的斑块同样具有清除作用，从而导致脑血流异常患者的症状加重，导致血管病变的发生。针对APP23转基因鼠的被动免疫试验的研究发现负载Aβ的脑血管内有很多小的出血点。可能的原因是随着衰老，脑血管平滑肌丢失，血管壁变脆。而沉积在血管壁上的Aβ斑块正好起到了密闭剂的作用。应用免疫治疗后，产生的抗体清除了脑血管内沉积的Aβ，从而导致血管壁通透性加大，发生了脑出血。　　2新型疫苗:表位疫苗由于全长Aβ142含有可引起Th1应答的T细胞表位（Aβ1542），是Aβ142肽免疫治疗引起无菌性脑膜炎的主要原因，因此许多研究采用合成的Aβ氮端1～15个氨基酸或由部

8、分氨基酸构成的B细胞表位作为疫苗，以提高安全性。Frenkel等用噬菌体展示Aβ分子N端的EF