cd4+cd25+调节性t细胞与头颈部肿瘤论文

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1、CD4+CD25+调节性T细胞与头颈部肿瘤论文【摘要】有研究发现一个有独特免疫调节功能的T细胞亚群CD4+CD25+调节性T细胞，在自身免疫平衡中起到重要作用，不仅能抑制自身免疫性疾病发生，还可能参与肿瘤免疫逃逸的过程。目前已知头颈部肿瘤局部环境中存在许多的免疫抑制因子如TGFβ，VEGF，COX2等，它们在肿瘤免疫逃逸过程中起到重要的作用。本文将对CD4+CD25+调节性T细胞与上述免疫抑制因子的相互作用作一综述，探讨CD4+CD25+调节性T细胞在头颈部肿瘤局部免疫抑制中的作用。【关键词】头颈部肿瘤免疫抑

2、制因子CD4+CD25+调节性T细胞A1CD4+CD25+调节性T细胞Sakaguchi等［1］首次报道了CD4+CD25+调节性T(Treg)细胞.freelinggroRNA表达而诱导免疫活性细胞凋亡;抑制Th1型及炎性细胞因子的产生及活性,促进Th2漂移;封闭由细胞因子启动的信号传导通路;抑制CTL、NK细胞CD3、FCRⅢ分子中ζ链及胞质中蛋白酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸的磷酸化,阻碍免疫活性细胞转录因子的活化,.freelDC）的减少，局部未成熟细胞（iDC）的增多［22］。而iDC可以诱导CD4+CD25+

3、Treg细胞产生［23］，因为用同种异体的未成熟树突状细胞反复刺激静息的脐血T细胞，可产生一群低生长能力并能产生IL10的T细胞，它们的抑制作用与CD25+T细胞类似，包括接触依赖、抗原非特异性。进一步研究，这种抑制作用可部分被加入的IL2抵消。另一方面，VEGF通过抑制核因子κB（NFκB）的转录活性，增强CD4+CD25+Treg细胞的免疫功能，从而抑制机体对肿瘤的免疫。肿瘤坏死因子超家族成员GITR曾被证实具有调节CD4+CD25+Treg细胞功能,GITR的拮抗性抗体可以阻断CD4+CD25+Tr

4、eg细胞介导的肿瘤免疫抑制功能，但对CD4+CD25-T细胞没有作用［24，25］，提示机体存在GITR配体（GITRL），能具有阻断CD4+CD25+Treg细胞免疫抑制功能的作用。这种猜测随后被证实，并发现这种阻断作用与CD4+CD25+Treg细胞的NFκB活化有关［26］，CD4+CD25+Treg细胞的NFκB活化能使这种阻断作用增强。VEGF可通过TNFα受体通路抑制IKK催化的IκB的磷酸化，从而降低NFκB的转录活性，使GITRL对CD4+CD25+Treg细胞免疫抑制功能的阻断作用减低，

5、即相对增强CD4+CD25+Treg细胞的免疫功能，从而抑制机体对肿瘤的免疫。5COX2及其下游产物PGE2对CD4+CD25+Treg细胞的调节环氧合酶2(cyclooxygenase2,COX2)在许多头颈部肿瘤组织中过度表达,还可在淋巴结等转移组织、瘤体周围新生血管中过度表达。COX2可抑制中性粒细胞浸润和Mφ活化;促进Mφ、淋巴细胞产生IL10,阻断Mφ产生IL12,从而抑制IL12对Th1型免疫应答的诱导作用;抑制TNF、IL1的产生,导致细胞免疫功能下降;催化活性消耗性底物花生四烯酸

6、的调节,激活caspase3,改变线粒体通透性,诱导免疫细胞凋亡;使游离的花生四烯酸减少,从而抑制肿瘤细胞的凋亡;通过促进前列腺素(prostaglandin,PG)产生增多,诱导Bcl2高表达及TβRⅡ低表达,减少跨膜N酰基鞘氨酸浓度,使肿瘤细胞的生长、凋亡、新生血管形成发生改变,从而增加肿瘤转移潜力,抑制免疫监视;通过细胞膜表面EP2受体的信号转导而提高VEGF、PGE2、内皮素、基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMPs)等肿瘤血管生成因子的表达,刺激Bcl2或Akt激活

7、以抑制血管内皮细胞的凋亡,增加血管通透性及已形成血管的血流量,促进CD44(肿瘤细胞表面的透明质酸盐受体)过度表达而诱导肿瘤新生血管形成［2729］。而近来Sharma等［30］研究发现，COX2及其产物PGE2能够诱导Foxp3在CD4+CD25+Treg细胞中的表达，增加CD4+CD25+Treg细胞活性，而且PGE2还可以诱导Foxp3在CD4+CD25-T细胞中的表达，使这些细胞变成具有Treg细胞活性的CD4+CD25+Treg细胞，增加CD4+CD25+Treg细胞的数目。动物实验中COX2抑制

8、剂能减少CD4+CD25+Treg细胞的数目，降低其活性，减少Foxp3在肿瘤浸润淋巴组织中的表达，降低肿瘤负荷；将CD4+CD25+Treg细胞或PGE2移入接受COX2抑制剂的小鼠体内，则可以逆转这种作用，但移入CD4+CD25-T细胞并不能影响肿瘤的生长速度。以上说明了COX2/PGE2能够增强CD4+CD25+Treg细胞的免疫抑制活性，促进肿瘤免疫耐受。综上