cd4+cd25+调节性t细胞与肿瘤免疫治疗的新进展论文

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1、CD4+CD25+调节性T细胞与肿瘤免疫治疗的新进展论文翟海龙，雷丹琼，程震勇，胡敏【摘要】CD4+CD25+调节性T细胞(CD4+CD25+regulatoryTcells,CD4+CD25+Tregs)可抑制机体对肿瘤的免疫应答，导致不利于肿瘤患者的对肿瘤的免疫耐受。以降低CD4+CD25+Tregs作用，增强对肿瘤的免疫应答为新策略的肿瘤免疫治疗探索已有初步进展。方法包括去除CD4+CD25+Tregs、单克隆抗体、蛋白分子转移、阻断Tregs的迁移和分化、逆转Tregs的分化、阻断Tregs的功能、疫/瘤苗、将Tregs调控与其他治疗模式相组合、提升抑制效应细胞的阈值。【关键词】CD4

2、+CD25+调节性T细胞;肿瘤;免疫治疗Abstract：CD4+CD25+regulatoryTcells(CD4+CD25+Tregs)cansuppresstheusefulimmuneresponseagainsttumors,munetolerancetotumorsintumorpatients.Thetumorimmunotherapybasedonthenemuneresponseagainsttumorshasbeenexplored.Themethodsonoclonalantibodies,proteinmoleculetransfer,blockingTregstraf

3、fickinganddifferentiation,subvertingTregsdifferentiation,blockingTregseffectorfunctions,vaccine,biningTregmanagemententmodalitiesandraisingsuppressedeffectorcellthreshold.Keyor;Immunnotherapy调节性T细胞(regulatoryTcells,Tregs)包括自然Tregs(normalregulatoryTcells,nTregs)以及适应性Tregs(adaptiveregulatoryTcells,aTr

4、egs)。自然Tregs大部分为CD4+CD25+Tregs。CD4+CD25+Tregs的重要功能为其无反应性和抑制功能。近年来对CD4+CD25+Tregs与肿瘤免疫的研究日益加强，并开始初步开展与CD4+CD25+Tregs相关的肿瘤免疫治疗探索，现就其与肿瘤关系的基础研究概述和在肿瘤免疫治疗中的应用两方面的新进展作一综述。1Tregs与肿瘤关系的基础研究概述1.1CD4+CD25+Tregs抑制抗肿瘤应答CD+4CD+25Tregs在维持生理的免疫耐受方面发挥重要作用.freelura等发现在各种淋巴瘤中Tregs可抑制抗肿瘤的CD+8T细胞的免疫应答，这与Tregs在别的实体瘤中观察

5、到的作用类似。除去Tregs可提高肿瘤免疫疗法的疗效，这些肿瘤免疫疗法包括过继免疫治疗，细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyte–associatedantigen4，CTLA-4)阻断，除去Tregs甚至能增强对脑肿瘤的免疫排斥。Zhou等发现自然Tregs调节外周的自身耐受，而诱导Tregs能抑制炎症。因此肿瘤中自然Tregs增加以抑制抗肿瘤免疫，诱导Tregs也增加以抑制炎症。二者均对肿瘤的免疫耐受发挥作用。Chen3等发现Tregs可抑制肿瘤特异性CD+8、CD+4T细胞的抗肿瘤效应功能，其机制包括细胞-细胞接触和/或产生如IL-10或TGF-β这样的可溶因

6、子，但尚未完全搞清。nTreg在体外抑制依赖与靶细胞的细胞接触，Tregs直接抑制NKG2D调节的NK细胞毒作用，很大程度上是通过TGF-β依赖机制和IL-10非依赖机制。Tregs能有效地抑制NK细胞调节的肿瘤排斥。CD4+CD25+FoxP3+Tregs,.freelura等7用肿瘤特异性细胞毒T细胞过继转移合并抗CD25抗体以去除CD4+CD25+Tregs治疗荷瘤小鼠，结果肿瘤消失且未见再有生长。使用叶酸受体4(FR4)单抗：使用叶酸受体4单抗可特异性减少Tregs，激发荷瘤动物的效应性抗肿瘤反应8。2.1.2去除CD4+CD25+Tregs存在的问题无效：去除CD4+CD25+Tre

7、gs提高抗肿瘤免疫也有无效的报道。Attia等用DenileukinDiftitox并不能除去黑色素瘤患者的Tregs或使得转移性黑色素瘤退化。Tzankov等9采用直接针对于针对CD25的免疫毒性物LMB2给转移性黑色素瘤患者使用，可选择性地诱导出患者体内外周血和肿瘤浸润Tregs的部分减少。但未增加对瘤苗的免疫应答。认为应采用更综合性的Tregs去除法以提高转移性黑色素瘤患者的抗肿瘤应答。非特