人类36型腺病毒与肥胖相关性研究及其可能机制

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1、人类36型腺病毒与肥胖相关性研究及其可能机制徐祝菲浙江大学医学院附属儿童医院浙江省杭州市300013【摘　要】近年来病毒作为肥胖的可能原因越来越受重视，而人类36型腺病毒（Humanadenovirus-36,HAdV-36）是目前已知可能对人产生重要影响的病毒。多项动物实验及人体研究均提示HAdV-36能造成肥胖。HAdV-36能增强脂肪细胞的复制、分化及对脂质聚集能力，增加对胰岛素的敏感性，同时能降低脂肪细胞瘦素（leptin）表达及分泌。迄今为止HAdV-36感染导致肥胖的机制尚不完全清楚，因

2、此，现将对HAdV-36与肥胖相关性研究及其可能机制作一综述。.jyqkains-containingprotein3,NLRP3）催化细胞凋亡蛋白酶-1（AP-1）活性。HAdV-36感染导致氧化应激压力增大从而活化AP-1DNA结合活性，但过分表达超氧化物歧化酶（MnSOD）能调节细胞内氧化还原状态，能抑制HAdV-36导致的AP-1DNA结合活性，Ref-1参与其中。APE1/Ref-1不仅直接下调转录因子如NF-κB和AP-1，同时通过其它分子如谷胱甘肽和硫氧还原酶等下调这些转录因子。腺病毒

3、载体包含氧化酶如MnSOD、过氧化氢酶等，其过度表达可改善ROS引起的反应，提示腺病毒载体可作为改善ROS的方法。骨骼肌感染HAdV-36能导致脂肪酸氧化下降、脂肪生成增加及调节元件结合蛋白（SREBPs）、活性碳酸钙（ACC）、焦磷酸合成酶基因(HMGR）表达增加，其主要机制为通过Cidec/FSP27表达上调，从而降低蛋白激酶（AMPK）活性，而非通过过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR-γ)信号通路。因此，降低氧化应激压力可作为治疗HAdV-36引起肥胖的靶点之一。2.3炎症通路和PPAR信号通

4、路Na等使用微阵列并对基因进行分析的方法发现HAdV-36感染能上调骨髓基质细胞（hMSCs）中脂肪形成的相关基因包括偶联蛋白1（UCP1）、脂肪酸结合蛋白4(FABP4)、SORBS1(SorbinandsH3domaincontaining1)、抑制细胞因子信号4（SOCS4）、过氧化物酶体增殖激活受体共激活1-α（PPARGC1A）、CCAAT/增强子结合蛋白-α(C/EBPα)、一般调节因子（GRF2）等。他还指出两条细胞通路与HAdV-36引起肥胖相关包括炎症通路和PPAR信号通路。炎症通

5、路包括上调脂蛋白酯酶（LPL）、活化转录因子3（ATF3）、FABP4、C/EBP-α、C/EBP-γ、UCP1；下调CXCL12(一种趋化因子)、TIMP3、单克隆抗体（ITGA3）及IL-11。PPAR信号相关分子包括UCP1、SORBS1、CYP4A11、脂联素基因（ADIPOQ）、AP0C3、乙酰辅酶A脱氢酶（ACADM）、磷脂转移蛋白（PLTP）、27羟化酶（CYP27A1）。2.4其它HAdV-36感染能促进前脂肪细胞分化为脂肪细胞，还能促进血糖摄取及成脂基因表达。HAdV-36感染能减

6、低瘦素并能增加葡萄糖摄入，考虑与HAdVE4orf-1蛋白含PDZ结合区相关，从而增强磷酸酰肌醇3激酶（PI3K）途径、环磷酸腺苷（cAMP）和胰岛素信号通路。HAdV-36DNA还能影响宿主细胞核，从而影响脂肪生成、血清脂和葡萄糖代谢。Pasarica等也指出HAdV-36导致血清甘油三酯和胆固醇水平降低可能与肝功能损伤相关。HAdV-36感染还能通过增加单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）激活NF-κB通路，刺激炎症状态，使巨噬细胞浸润变为脂肪细胞并影响脂肪代谢通路。3总结导致肥胖的原因包括HAdV

7、-36感染，但HAdV-36感染导致肥胖的机制目前仍不完全清楚。目前研究发现HAdV-36感染导致肥胖的可能机制包括食物摄入增加、脑化学物质改变、肝功能异常、脂肪组织分泌细胞因子参与免疫反应等四种假说，氧化应激压力理论、炎症通路和PPAR信号通路及其它等机制。仍需大样本研究进一步明确HAdV-36感染导致肥胖的机制，从而为治疗HAdV-36感染导致的肥胖提供理论依据和可行方案。.jyqkeanobesity[J].LancetInfectDis,2011,11(12):963-969.[2]Robi

8、nsonCM,SinghG,HenquellC,etal.putationalanalysisandidentificationofanemergenthumanadenoviruspathogenimplicatedinarespiratoryfatality[J].Virology,2011,409(2):141-147.[3]AtkinsonRL.Humanadenovirus-36andchildhoodobesity[J].InternationalJour