血清irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究

《血清irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

SOOCHOWUNIVERSITY硕士专业学位论文Mi论文题目血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究研究生姓名魏指导教师姓名成兴波专业名称内科学（内分泌与代谢病学)研究方向糖尿病及其并发症论文提交日期2015年5月 苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。论文作者签名：衡曰期：孤工‘1) 苏州大学学位论文使用授权声明本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，即：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献信息情报中心、中国科学技术信息研究所（含万方数据电子出版社)、中国学术期邗（光盘版）电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅，可以釆用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文,可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文口本学位论文属在年—月解密后适用本规定。非涉密论文口论文作者签名：傘日期：11导师签名不乂日期：A.I.2Z 血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究中文摘要血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究中文摘要目的：观察肥胖及2型糖尿病患者（T2DM）血清Irisin水平，探讨血清Irisin与血糖及血脂水平的相关性。方法：选择88名研究对象，其中包括22例体重正常糖耐量正常（NGT）体检者（A组），以及22例体重超重NGT体检者（B组）。22例体重正常T2DM患者（C组），22例体重超重的T2DM患者（D组），分别为A、B、C、D四个组别。各组患者均接受体格检查、血糖、血脂各项指标及血清Irisin水平检测。对以上指标采用组间比较、相关分析及线性回归进行分析。结果：Adiponectin、Irisin水平T2DM组显著低于NGT组（P＜0.05）；Adiponectin水平A组显著高于C、D组，Irisin水平A、B组显著高于C、D组（P＜0.05）；血清Irisin水平与TG、FPG、HBA1C、HOME-IR、UA成负相关，与HDL成显著正相关，Adiponectin与FPG、HBA1C、HBA1C成显著负相关，与HDL成显著正相关（P＜0.05）；线性回归分析结果显示，FPG是血清Irisin水平的极显著影响因素（P＜0.01）。结论：T2DM患者血清Irisin水平较正常糖耐量者有所减低，且受到血糖水平的影响，其机制可能与胰岛素抵抗有一定关系。作者：魏兰指导老师：成兴波I 英文摘要血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究SerumIrisinlevelswithobesityandType2diabtesmellitusAbstractObjective:Toobserveserumirisinlevelsinpatientswithobesityandtype2diabeticmellitus(T2DM),anddiscussthecorrelationbetweenserumirisinlevelandbloodglucoseandlipidlevels.Methods:Atotalof88researchobjects,including22physicalexamineeswithnormalweigh（NGT),22obesephysicalexamineeswithnormalglucosetolerance(NGT).22normal-weightpatientswithT2DM,22obesepatientswithT2DM,wereselectedanddividedrespectivelyinto4groups,namelyA,B,CandD.Foreachgroup,physicalexaminationswereconducted,andthelevelsofbloodglucoseandlipid,aswellasserumirisinweremeasured.Groupcomparison,correlationanalysisandlinearregressionanalysiswereperformedbasingonthemeasurements.Results:AdiponectinandirisinlevelsofT2DMgroupsweresignificantlylowerthanthatofNGTgroups(P<0.05).AdiponectinlevelofgroupAwassignificantlyhigherthanthatofgroupCandD,andirisinlevelsofgroupAandBweresignificantlyhigherthanthatofgroupCandD(P<0.05).SerumirisinlevelwasnegativelycorrelatedwithTG,fastingbloodglucoseandglycosylation,anditwaspositivelycorrelatedwithHDL(P<0.05).Adiponectinlevelwasnegativelycorrelatedwithfastingbloodglucoseandglycosylation,anditwaspositivelycorrelatedwithHDL(P<0.05).ThelinearregressionanalysisindicatedthattheinfluenceofFPGonserumirisinlevelwasextremelysignificant(P<0.01).Conclusion:SerumirisinlevelofthepatientswithT2DM,whichwasaffectedbybloodglucoselevel,waslowerthanthatofpeoplewithNGT.Themechanismmightbeassociatedwithinsulinresistance.Keyword：Irisin；T2DM；obesityWrittenby：WeilanSupervisedby：ChengXing-boII 目录前言....................................................................................................................................1材料与方法............................................................................................................................4结果................................................................................................................................10讨论................................................................................................................................19结论................................................................................................................................21综述................................................................................................................................23攻读学位期间公开发表的论文..........................................................................................30中英文对照缩略表..............................................................................................................31致谢..................................................................................................................................32 血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究前言前言[1]2010年世界范围内死于糖尿病多种并发症的患者是1990年的130万倍之多。在国际第六版糖尿病联盟（IDF）预测，2013年全球糖尿病患者达到3.82亿，其中[2]低中收入国家的患病率将高达80%左右。２０１０年由中华医学会内分泌学分会宁光教授牵头，并与多家医院合作开展了中国慢病监测暨糖尿病专题调查中，最终结果显示：糖尿病患病率在中国成人中将占11．6％，依据此患病率的推测，未来10年内可能有超过1．139亿中国成年人患有糖尿病，并且4．934亿中国成年人会进入糖[3]尿病前期。这一数据的发表，提示糖尿病已经成为我国最重大的公共卫生问题。现在重视糖尿病的发生、发展及糖尿病的危害已经成为刻不容缓的问题。今天全球的肥胖人口数呈直线上升，体重的增加给人类的健康带来了很多负面影响，缩短了人的寿命。由于不合适的饮食，缺乏有效的运动，遗传因素及环境因素等多方面的影响，肥胖人群因动脉粥样硬化性心脑血管疾病的死亡风险也随之增高。虽然我国的肥胖率目前远不及发达国家高，但是世界卫生组织（WHO）的关于肥胖发病[4]率的调查已经提醒我国，在西方肥胖比例约为2:1，中国成年人肥胖比例约为8:1。这些数据都意味着，随着经济发展水平的上升，生活方式逐渐向发达国家转化，肥胖的发病率也就会越来越高。肥胖会带来胰岛素抵抗，尤其是腹型肥胖的发生，虽然其发生的机制较复杂，但随着体重超重和腹部脂肪蓄积的研究增多，已经证实这些都是2型糖尿病发病的重要危险因素。棕色脂肪组织（BAT）是目前的全球医疗科学研究的焦点，几十年前就已经了解了棕色脂肪对于啮齿类动物的能量平衡的重要性，因此肌肉因子诱导白色脂肪(WAT)棕色化，参与胰岛素抵抗、BMI的增加、血脂及血糖的紊乱已作为人类抗击代谢性疾[5]病研究的新策略。动物实验已经证实了棕色脂肪在2型糖尿病及代谢性疾病发病中起到的防治作用，棕色脂肪细胞表达较高的UCP-1和线粒体含量，可以以热的形式消[6]散化学能量，事实上白色脂肪的棕色化可以明显改善葡萄糖耐量异常患者的肥胖。运动可以促进啮齿动物体内的Irisin水平的增高，诱导部分白色脂肪组织向棕色脂肪组织的转变，引起了人们的注意。现在已经证实棕色脂肪上高表达UCP-1及线粒体，这是棕色脂肪区别于白色脂肪的特点，可以通过白色脂肪细胞棕色变增加能量消耗1 前言血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究[7]。其他研究发现的几个多肽，包括FGF21，BMP7/8B，BNP和ANP，Orexin，均有[8–12]导致白色脂肪棕色变的作用。Irisin是一类过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α)依赖[2]的肌因子。研究发现骨骼肌表达的PGC-1α，可诱导FNDC5裂解，FNDC5是irisin的前体，当FNDC5在体内被裂解后,形成了一种新的肌肉因子Irisin。FNDC5mRNA最主要表达在骨骼肌，其他如含肌肉较高的组织如直肠、心肌及舌部表达较多。此外卵巢、大脑、脂肪、肝脏、甲状腺、睾丸、肺脏、肾脏、食管、脑脊液、乳汁及唾液[13-16]等组织及体液中均也可检测到此因子。在多项关于糖尿病患者的研究中，发现Irisin水平的下降与血糖、血脂的升高有着相关性。多项研究已经证明T2DM、胰岛素抵抗与PGC-1α的生理活动发生异常有关。体内Irisin水平的增加可促进体内PGC-1α的表达，而PGC-1α可增强GLUT4在肌组织的表达，从而增加葡萄糖摄取，PGC-1α增加后又可通过一系列途径如NRF-1、NRF-2及ERR-8促进线粒体生物合成，[17]刺激糖摄取及促进脂肪酸的氧化。在多项研究中发现2型糖尿病患者Irisin水平的下降可能是糖尿病发病的机制之一。本研究主要是通过研究糖尿病合并超重肥胖组、糖尿病体重正常组、健康超重肥胖组、健康正常体重正常组四组Irisin的水平，以及Irisin与血糖、血脂谱等相关指标的研究，探讨Irisin与2型糖尿病的发病关系。参考文献[1]LozanoR，NaghaviM，ForemanK．eta1．Globalandregionalmortalityfrom235causesofdeathfor20agegroupsin1990and2010：asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2010[J]．Lancet，2012，380：2095-2128．[2]InternationalDiabetesFederation．DiabetesAtlas：sixthedition．Brussels：InternationalDiabetesFederation，2013．http：／／www．df．org／sites／defanlt／files／EN6EAtlasFull0．pdf．Aceessedeeember8．2013．[3]徐瑜,毕宇芳,王卫庆,赵文华,宁光《中华内分泌代谢杂志》[J].2014,30(3),184-186.[4]中国肥胖问题工作组数据汇总分析协作组：我国成人体重指数和腰围对相关疾病危险因素异常的预测价值：适宜体重指数和腰围切点的研究[J].中华流行病学杂2 血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究前言志，2002,23(1)：5-10.[5]AWhittle,Searchingforwaystoswitchonbrownfat:arewegettingwarmer?:JournalofMolecularEndocrinology[J].2012,49,R79–R87.[6]JunWuandBruceM.Spiegelman.IrisinERKstheFact：Diabetes[J].2014：63:381–383[7]BoströmP,WuJ,JedrychowskiMP,etal.APGC1-a-dependentmyokinethatdrivesbrown-fat-likedevelopmentofwhitefatandthermogenesis.Nature[J].2012;481:463–468.[8]FisherFM,KleinerS,DourisN,etal.FGF21regulatesPGC-1aandbrowningofwhiteadiposetissuesinadaptivethermogenesis[J].GenesDev2012;26:271–281.[9]TsengYH,KokkotouE,SchulzTJ,etal.Newroleofbonemorphogeneticprotein7inbrownadipogenesisandenergyexpenditure[J].Nature2008;454:1000–1004.[10]WhittleAJ,CarobbioS,MartinsL,etal.BMP8Bincreasesbrownadiposetissuethermogenesisthroughbothcentralandperipheralactions.Cell[J].2012;149:871–885.[11]BordicchiaM,LiuD,AmriEZ,etal.Cardiacnatriureticpeptidesactviap38MAPKtoinducethebrownfatthermogenicprograminmouseandhumanadipocytes.JClinInvest2012;122:1022–1036.[12]SellayahD,BharajP,SikderD.Orexinisrequiredforbrownadiposetissuedevelopment,differentiation,andfunction.CellMetab2011;14:478–490.[13]RaschkeS，ElsenM，GassenhuberH，eta1．Evidenceagainstabeneficialeffectofirisininhumans[J]．PLoSOne，2013，8(9)：E73680．[14]HuhjY，Pan晤otouG，MougiosV，eta1．FNDC5andirisininhumans：I．PredictorsofcirculatingconcentrationsinsernmandplasmaandII．mRNAexpressionandcirculatingconcentrationsinresponsetoweightlossandexercise[J]．Metabolism，2012，61：1725．1738．[15]HofmanT，ElbehU，StengelA．irisinasamuscle—derivedhor-monestimulatingthernlogenesis—Acriticalupdate[J]．Peptides，2014，54C：89—100．[16]CypessAM,LehmanS,WilliamsG,etal.Identificationandimportanceofbrownadiposetissueinadulthumans.NEnglJMed2009;360:1509–1517.[17]MaSW，FosterDO．Uptakeofglucoseandreleaseoffattyacidsandglycerolbyratbrownadiposetissueinvivo[J]．CanJPhysiolPharmac01．1986．64：609_614．3 材料与方法血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究材料与方法一、研究对象选取2013年1月～2013年12月间在我院门诊健康体检者44名，男28名，女16名，年龄(49.11±7．43)岁，FPG<5．6mmol／L，2hPG<7．8mmol／L；根据2002年WHO亚太地区肥胖诊断标准（18.5kg/m2≤BMI<25kg/m2）,按BMl分为2个组，正常糖耐量体重正常（A组）22名(BMI<25kg／m2)，正常糖耐量体重超重组（B组）22名(BMI≥25kg／m2)。同期于我科住院诊断为T2DM患者44例，年龄（50.38+9.93），其中男23例，女21例，均符合1999年WHO制定的糖尿病诊断标准；按BMI分为T2DM正常体重组(C组)22名(BMI<25kg／m2)。T2DM伴肥胖组(D组)22名(BMI≥25kg／m2)。表1性别的两组间分布及比较n,（%）组别男女χ2P正常组28（63.60）16（36.40）1.1680.280糖尿病组23（52.30）21（47.70）合计51（58.00）37（42.00）表2性别的四组间分布及比较n,（%）组别男女χ2PA10（45.5）12（54.5）B18（81.8）4（18.2）7.2280.065C11（50.00）11（50.00）D12（54.50）10（45.50）合计51（58.00）37（42.00）所有入选对象均根据以下排除标准进行排除：（1）1型糖尿病及其他特殊类型糖病；（2）糖尿病或健康合并急性、慢性感染性疾病、肝肾功能减退、严重动脉粥样硬化性疾病、癌症、肿瘤及血液系统疾病等；（3）妊娠、哺乳期妇女或服用避孕药；（4）风湿免疫性疾病或其他内分泌代谢疾病等。4 血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究材料与方法二、研究方法1.相关指标监测：1.1所有受试者免冠脱鞋，穿单衣，测量身高、体重，计算体重指数（BMI）BMI=体重／身高2（kg/m2）。局部体脂的简易参数为腰围臀围，测量腰围（WC）、臀围（HC）(取立位，两臂自然下垂，双脚分开25-30cm，保持呼吸平稳，第十二肋下缘与髂脊连线中点水平测量周径为腰围；并足直立，在臀部最突出部位测量周径为臀围)，并计算腰臀比（WHR）。WHR=WC（cm）/HC（cm）。坐位，休息5-10分钟，取右侧肱动脉，用台式袖带血压计测量收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，间隔一分钟，连测两次，资料与方法计算并记录平均值。1.2所有研究对象均于清晨肘静脉采血检测血糖、血脂等生化指标。检测指标包括：空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、脂联素（Adiponectin）、鸢尾素（Irisin）及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）（采用稳态模型评估法计算,HOMA-IR=FPG×FINS/22.5）。另留2ml血清样本室温下静置2h后离心，取上层血清并置于一20℃冰箱保存，待测血清Irisin浓度。2.血清Irisind及血清Adiponectin水平的检测每位受试者另留5ml血清样本室温下静置30后于1000r/min离心20min，取上层血清，储存于-20℃冰箱内待测。3.IrisinELISA试剂盒和AdiponectinELISA试剂盒3.1IrisinELISA试剂盒购自美国AdopoGen公司。测定范围0.001-5ug/ml。试盒组成：96孔反应板、洗涤缓冲液50ml（1:10）、稀释液50ml（1:5）、检测抗体12ml、IgG检测液150ul（1:100），冻干Irisin标准品5ug、TMB底物显色溶液12ml、终止液12ml、3块盖板。3.2AdiponectinELISA试剂盒购自上海船夫生物科技有限公司。测定范围为0.312ng/ml-20ng/ml。试剂盒组成：96人份微孔板，标准品10ng/瓶（0.5ml)×3，标准品标本稀释液20ml，浓缩生物素化抗体稀释液400ul，生物素化抗体稀释液16ml，浓缩酶结合物400ul，酶结合物稀释液16ml,20×浓缩洗涤液50ml，显色剂12ml，终止液12ml。5 材料与方法血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究4.主要仪器（1）DW－L328低温冰箱北京信康亿达科技发展有限公司（2）WZR－D961型微量振荡器苏州市东吴医用电子仪器厂（3）LDZ5－2离心机北京医用离心机厂（4）XW－80A蜗旋混合器上海琪特分析仪器有限公司（5）WH－966调速混匀器太仓市科教器材厂（6）微量移液器和移液吸头（7）CERES900酶标仪美国Bio-Tekinstrument，Inc（8）DK－8A型电热恒温水浴箱上海精宏实验设备有限公司三、血清Irisin含量的测定1.严格按照试剂盒说明书进行，采用竞争酶联免疫吸附法测定，批次内变异系数CV为4.4-5.8%，批次间CV为7.4-8.3%。2.检测原理将标准品、待测样本加入到预先包被Irisin单克隆抗体透明酶标包被板中，温育足够时间后，洗涤除去未结合的成分，再加入抗体工作液，温育足够时间后，洗涤除去未结合的成分。加入底物A、B，底物(TMB)在辣根过氧化物酶(HRP)催化下转化为蓝色产物，在酸的作用下变成黄色，颜色的深浅与样品中Irisin浓度呈正相关，450nm波长下测定OD值，根据标准品和样品的OD值，计算样本中Irisin含量。3.检测步骤:1.试验开始前，所有试剂均平衡到室温（25℃），约30分钟，混匀。2.试剂准备：1）稀释液制备:50ml(1:5)稀释液加入200ml蒸馏水制备成(1:1)稀释液。2）洗涤液制备：50ml（1:10）洗涤液加入450蒸馏水制备成（1：1）洗涤液。3）IgG检测液制备：将120ul检测液加入12ml稀释液（1:100）。4）Irisin标准品制备：在Irisin(5ug)中加入1ml蒸馏水（5ug/ml)。4.试验步骤：1）用1ml校准稀释液溶标准品（5ug/ml)，静置15min以上，混匀，6 血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究材料与方法按照下图倍比稀释：2）加试剂稀释液、标准品和待测样本：取足够数量的酶标包被板，固定于框架上，分别设置标准品孔、待测样本孔，记录各孔位置，在标准品孔中加入标准品50μL，待测样本孔中加入待测稀释样本50μL，对照孔只加稀释液。3）在每孔加入抗体工作液50μL，混合均匀。4）温育：37℃温育箱温育1小时。5）洗板：快速弃去液体，吸水纸上拍干，每孔加满洗涤液，静置片刻，甩去洗涤液，吸水纸上拍干，如此重复洗板3次。6）稀释检测：在每个孔中加入100ul稀释检测液。7）温育：37℃温育箱温育1小时。8）洗板：快速弃去液体，吸水纸上拍干，每孔加满洗涤液，静置片刻，甩去洗涤液，吸水纸上拍干，如此重复洗板5次。9）显色：在每个孔中加入100ulTMB显色液，室温下避光放置20分钟。10）终止：在每个孔中加入100ul终止液，混合均匀，终止反应。11）测定：以空白孔调零，在终止后30分钟内，用450nm波长测量各孔的吸光值(OD值)。12）计算：根据标准品的浓度及其对应的OD值，计算出标准曲线的线性回归方程，再根据样本的OD值，在回归方程上计算出对应的样品浓度，也可以使用其他应用软件来计算。四、血清Adiponectin含量测定：严格按照试剂盒说明书进行，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定。7 材料与方法血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究1.检测原理：预先包诶被的抗体为单克隆抗体，检测相体为多克隆抗体，经生物素（biotin)标记。标本和标准品中的Acrp30会与单抗结合，游离的成分被洗去。加入生物素化的抗人Acrp30抗体和辣根过氧化酶标记的亲合素。生物素与亲合素特异性结合；抗人Acrp30抗体与结合在单抗上的人Acrp30结合而形成免疫复合物，游离的成分被洗去。加入显色剂，若反应孔中有Acrp30，辣根过氧化物酶会使无色的显色剂显蓝色，加终止液变黄。在450nm处测OD值，Acrp30浓度与CD450值之间呈正比，可通过回执标准曲线求出标本中的Acrp30浓度。2.试验步骤：1）试验开始前，所有试剂均平衡到室温（20－25℃），约30分钟。2）标准品的稀释：在标准品管中加入标本稀释液0.5ml,静置15分（20ng/ml)。取出300ul标准加入到有300ul标本稀释液管中，混匀后（10ng/ml)，标本管（1-7）号，依次进行倍比稀释。3）生物素化抗体工作液的准备：在使用前1小时内准备，按照每孔0.1ml计算，10ul浓缩生物素化抗体加290ul生物素化抗体稀释液的比例配制，轻轻混匀。4）酶结合物工作液的准备：在使用前30分钟准备，按每孔0.1ml计算总的用量，10ul浓缩酶结合物稀释液的比例配制，轻轻混匀。5）浓缩洗涤液的稀释：用蒸馏水1:20稀释。6）加试剂稀释液、标准品和待测样本：取足够数量的酶标包被板，固定于框架上，分别设置标准品孔、待测样本孔，记录各孔位置，在每孔中加入100μL稀释液。后在标准品孔中加入标准品100μL，待测样本孔中加入待测稀释样本100μL，对照孔只加稀释液。表：123456789101112A0.000B0.312C0.625D1.250E2.500F5.000G10.000H21.1698 血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究材料与方法7）温育：37℃温育箱温育90分钟。8）洗板：小心去掉封膜，弃去孔中液体，每孔加入洗涤工作液，浸泡1-2分钟，弃去孔中液体,倒置在吸水纸上拍干。细心操作，如此反复洗涤5次。9）加生物素标记抗体工作液：每孔加入100μl的生物素标记抗体工作液（空白显色孔除外），充分混匀。10）温育：再封板，37℃孵育1小时。11）洗板：小心去掉封膜，弃去孔中液体，每孔加入洗涤工作液，浸泡1-2分钟，弃去孔中液体,倒置在吸水纸上拍干。细心操作，如此反复洗涤5次。12）显色：加入显色剂（100ul/孔），避光37℃孵育20分钟。13）终止：加入终止液（100ul/孔），混匀后静置，终止试验。14）比色：15分钟内在酶标仪450nm处读取各孔的光密度（OD值）。15）结果计算：以标准品TNF-α的含量为横坐标，对应的吸光值为纵坐标，制作一条标准曲线。见吸光值与标准曲线之间有良好的线性关系，r=0.9961。通过标准曲线得出样品Adiponectin的含量。五、统计学处理采用统计软件进行统计学处理，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，四组间比较采用多样本的SNK和LSD方差分析，两组比较采用t检验。Irisin与临床其他指标分别进行Pearson简单相关、多元线性逐步回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。9 结果血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究结果一、一般临床代谢指标的比较对四组一般临床资料及血糖、血脂、Adiponectin及Irisin等指标的比较采用方差分析，并对各组指标采用LSD法进行多重组间的比较。四组在年龄、性别、体重、身高、血压及HDL方面无统计学差异，糖尿病正常体重组（C组）和糖尿病超重组（D组）的血糖指标显著高于非糖尿病正常体重组（A组）和非糖尿病超重组（B组），而对于BMI、WHR等体重指标，超重组（B、D组）显著高于正常体重组（A、C组），差异具有统计学意义(P均小于0.05)。非糖尿病正常体重组的Adiponectin水平显著高于其他三组，差异有统计学意义（P＜0.05），而其他三组之间无明显差异（P>0.05）；Irisin水平，非糖尿病组（A、B组）患者的水平显著高于糖尿病组（C、D组），差异有统计学意义（P＜0.05）。而A组与B组、C组与D组之间无明显差异。具体结果见下表1。表1四组一般临床资料比较（Mean±SD）例数男女年龄(Y)SHP(mmHg)DBP(mmHg)A组22101249.92±6.24124.13±11.9574.41±0.14B组2218448.29±8.54124.22±11.3278.58±9.77C组22111159.78±10.92124.58±19.2877.01±8.06D组22121050.97±9.06119.82±11.2075.78±11.27X2/F7.2280.3420.5810.766p0.0650.7950.6290.516表1四组一般临床资料比较（Mean±SD）身高（m)体重（kg)BMI(KG/M2)WHRA组1.65±0.1453.92±7.23dh20.82±2.31dh0.78±0.57dhB组1.65±0.1574.82±6.45bf28.42±4.40bf0.93±0.40bfC组1.62±0.1255.91±8.18dh21.87±4.43dh0.80±0.03dhD组1.65±0.1375.49±9.64bf28.29±5.57bf0.93±0.07bfF0.32047.36719.37548.687p0.811<0.01<0.01<0.0110 血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究结果表1四组一般临床资料比较（Mean±SD）组别TC(mmol/l)TG(mmol/l)HDL(mmol/l)LDL(mmol/l)A组4.53±0.79c0.99±0.43dh1.36±0.213.28±0.44dfhB组5.20±0.78afh2.46±1.52bf1.32±0.242.80±0.59bC组4.29±1.01d1.51±1.05dh1.25±0.282.84±0.40bD组4.50±0.78d3.58±1.91bf1.36±0.332.74±0.40bF4.78815.9400.7935.635p0.004<0.010.5010.001表1四组一般临床资料比较（Mean±SD）FPG(mmol/l)PBG(mmol/l)UA(mmol/l)CRPpg/ml)A组5.05±0.92fh5.75±0.47fh286.00±64.46fh2.29±0.74fhB组5.21±0.67fh5.69±0.36fh303.31±61.81h3.50±2.80gC组10.43±4.07bd13.70±0.37bd335.35±40.44bh4.34±2.49bhD组9.74±3.32bd13.94±0.57bd400.13±70.42bdf6.46±3.32bdfF25.2242371.17915.28110.556p<0.01<0.01<0.01<0.01表1四组一般临床资料比较（Mean±SD）HBA1CHOMA-IRAdiponectinirisinA组5.14±0.30fh-27.72±1.45dfh1.25±0.15fhB组5.16±0.69fh-24.54±1.85b1.29±0.10fhC组7.04±2.06bd2.84±3.9023.66±1.36b1.12±0.09bdD组8.93±1.30bd4.39±3.4924.92±2.28b1.13±0.12bdF/t44.351-1.38931.37011.798p<0.010.165<0.01<0.01注：与A组比，aP<0.05,bP<0.01;与B组比，cP<0.05,dP<0.01;与C组比，eP<0.05,fP<0.01;与D组比，gP<0.05,hP<0.01;11 结果血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究图1：四组血清Irisin水平比较图2：四组Adiponectin水平比较12 血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究结果图3：T2DM组与NGT组血清Irisin比较图4：T2DM组与NGT组血清Adiponectin比较二、Irisin及Adiponectin与其他临床指标的相关分析：Pearson相关分析显示，血清Irisin水平与TG、FPG、HBA1C、UA、HOMA-IR成13 结果血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究负相关，与HDL成显著正相关（P<0.05），而与收缩压、舒张压、TC、Adiponectin无明显相关性，相关性不具有统计学意义；Adiponectin与TG、FPG、HBA1C、HOMA-IR成显著负相关，与HDL成显著正相关（P＜0.05），与收缩压、舒张压、TC无明显相关性，相关性不具有统计学意义。其余结果如下表2。表2Adiponectin及Irisin与其他指标的相关性AdiponectinIrisinSHPDBPBMITCTGAdiponectin相关性10.3770.041-0.156-0.242-0.030-0.482p-0.0250.7110.1510.0250.783<0.01N88888888888888Irisin相关性0.37710.090-0.006-0.0240.119-0.406p0.025-0.4120.9540.8270.276<0.01N88888888888888HOMA-IR相关性-0.742-0.332-p<0.010.014-N8888表2Adiponectin及Irisin与其他指标的相关性HDLLDLFPGUAHBA1CHOMA-IRAdiponectin相关性0.2410.287-0.389-0.319-0.431-0.742p0.0250.007<0.010.003<0.01<0.01N888888888888Irisin相关性0.611-0.043-0.494-0.248-0.656-0.332p<0.010.695<0.010.021<0.010.014N88888888888814 血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究结果表2_1Irisin与血糖、血脂的相关性分析相关系数PSHP0.0900.412DBP-0.0060.954BMI-0.0240.827TC0.1190.276TG-0.406<0.01HDL0.611<0.01LDL-0.0430.695FPG-0.494<0.01UA-0.2480.021HBA1C-0.656<0.01HOMA-IR-0.3320.014表2_2Adiponectin与血糖、血脂的相关性分析相关系数PSHP0.0410.711DBP-0.1560.151BMI-0.2420.025TC-0.030.783TG-0.482<0.01HDL0.2410.025LDL0.2870.007FPG-0.389<0.01UA-0.3190.003HBA1C-0.431<0.01HOMA-IR-0.742<0.01以Irisin为应变量，多种临床指标为自变量，控制年龄、性别因素后,Pearson相关分析显示，Irisin与TG、FPG、HbA1C、UA、HOMA-IR成负相关，与HDL成正相关（P<0.05），而与Adiponectin无明显相关性，相关性不具有统计学意。15 结果血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究图5-8为Irisin与以上指标相关散点图：图5：Irisin与Adiponectin相关性散点图（r=0.377）图6：Irisin与HBA1C关性散点图（r=-0.656）16 血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究结果图7：Irisin与FPG相关性散点图（r=-0.494）图8：Irisin与HOMA-IR相关性散点图（r=-0.332）17 结果血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究图9：Adiponectin与HOMA-IR相关性散点图（r=-0.742）三、Irisin与其他临床指标的多元逐步回归分析由于各项血糖及血脂指标之间存在显著相关性，多元回归分析中主要考虑空腹血糖对血清Irisin水平的影响，纳入年龄及性别进行校正，线性回归分析结果显示，FPG是血清Irisin水平的极显著影响因素（P＜0.01），具体结果如下表。表3Irisin与血糖水平的线性回归分析非标准化系数标准化tP系数标准误系数（常数）1.3690.086-15.953＜0.001年龄-0.0020.002-0.105-1.0350.304性别0.0230.0280.0850.8360.405FPG-0.0140.004-0.331-3.2500.00218 血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究讨论讨论本研究主要探讨血清Irisin水平与肥胖及T2DM是否存在相关性，结果显示T2DM患者血清Irisin水平较低，并且与FBG、TG、HDL及HOMA-IR等代谢指标具有显著相关性，这说明其可能通过参与糖脂代谢过程影响T2DM的发生有关。目前国内关于人体血清Irisin水平与T2DM相关性的报道尚属稀少，本研究提示血清Irisin水平的变化可能是T2DM的发生机制之一。本研究发现，在校正了年龄、性别后，血清Irisin水平仍受到FPG的显著影响，这与既往研究一致[1,2]，提示Irisin水平的变化可能反映了T2DM的发展程度。Irisin的主要作用是加强人体白色脂肪棕色化，促进产热耗能，因此被认为能够减轻肥胖，增加血糖的利用率。目前已明确葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)依赖于对胰岛素敏感的作用，促进骨骼肌组织消耗了血液中60％～70％的葡萄糖[3]。体内Irisin水平的增加可促进体内PGC-1α的表达，而PGC-1α可增强GLUT4在肌组织的表达，从而增加葡萄糖摄取，PGC-1α增加后又可通过一系列途径如NRF-1、NRF-2及ERR-8促进线粒体生物合成，刺激糖摄取及促进脂肪酸的氧化[4]。棕色脂肪细胞含有较多的线粒体，线粒体的内膜上富含解耦联蛋白(UCP-1)，UCP-1是存在于棕色脂肪中的一种标志性蛋白质，UCP-1可以消除线粒体内膜两侧的跨膜质子浓度差，使质子浓度差引起的氧化磷酸化过程减慢，减少ATP产生,使产生ATP的能量转为热能，也就可以将线粒体内氧化所产生的能量以热的形式散发[5]。综合以上机制考虑Irisin起到了促进机体消耗热量导致血糖下降的作用。本研究中Pearson相关分析得出人体血清Irisin水平与各项血糖血脂指标及胰岛素抵抗指数呈现显著负相关，提示血清Irisin水平降低可能同时反映了体内葡萄糖消耗水平的下降以及体重的增加。肥胖主要是以白色脂肪增多为主，这是导致胰岛素抵抗的重要原因，而胰岛素抵抗是T2DM发生发展的主要因素。曾有研究显示老年腹型肥胖人群发生胰岛素抵抗具有极其显著性。然而既往多篇研究报道关于血清Irisin水平与肥胖之间的相关性尚不统一，部分报道显示两者之间存在正相关，另一部分则显示存在负相关，可能与人种及评测标准有关[2,6-8]。本次研究相关分析显示血清Irisin浓度在超重组及正常体重组之间差异并不显著，说明血清Irisin水平可能与肥胖之间19 讨论血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究并无显著相关性。提示血清Irisin水平的变化可能主要受血糖水平的影响，可能参与糖基化产物的一系列反应，而非脂代谢的过程。本次研究尚存在一些限制。首先，作为一项单中心研究，本中心的检测设备条件可能对结果有一定影响。其次，本组纳入88例T2DM患者及非T2DM体检者，样本量较小，若能纳入更多的T2DM病例或设置血脂代谢异常的病例作为对照，结果可能得到进一步完善。最后，本次研究未能对研究对象进行长期随访。然而，本次研究的结果初步研究了中国人群中血清Irisin水平与肥胖及T2DM之间的相关性，为进一步研究提供了依据及基础，具有重要的意义。综上所述，T2DM患者血清Irisin水平较正常糖耐量者有所减低，且受到血糖水平的影响，其机制可能与胰岛素抵抗有一定关系。今后的研究方向应以大样本多中心研究为主，这将是一项很值得去做的。20 血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究结论结论血清Irisin水平与TG、FPG、HBA1C、UA、HOME-IR成负相关，与HDL成显著正相关（P<0.05）；Adiponectin与TG、FPG、HBA1C、HOME-IR成显著负相关，与HDL成显著正相关（P＜0.05）。线性回归分析结果显示，FPG是血清Irisin水平的极显著影响因素（P＜0.01）。21 参考文献血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究参考文献[1]Moreno-NavarreteJM，OrtegaF，SerranoM，etal．Irisinisexpressedandproducedbyhumanmuscleandadiposetissueinassociationwithobesityandinsulinresistance[J]．JClinEndocrinolMetab．2013．98：E769—778．[2]LiangH，WardWF．PGC1a:akeyregulatorofenergymetabolism[J]．AdvPhysiolEduc，2006．30：145-151.[3]BentoncR，NickersonJG，LallyJ，eta1．M0destPGC_1alphaoverexpressioninmuscleinvivoissufficienttoincreaseinsulinsensitivityandpalmitateoxidationinsubsarcolemmal,notintermyofibrillar,mitochondria．JBiolChem，2008，283：4228—4240．[4]GengT，LiP，OkutsuM，eta1．PGC-1αplaysafunctionalroleinexercise-inducedmitochondrialbiogenesisandangiogenesisbutnotfiber—typetransfomationinmouseskeletalnmscleJ．AmJPhysiolCellPhysM，2010，298：C572-C579．[5]SwickAG，OrenaS，O’ConnorA．1risinlevelscorrelatewithenergyexpenditureinasubgroupofhumanswithenergyexpendituregreaterthanpredictedbyfatfleemass[J]．Metabolism，2013，62：1070-1073.[6]潘玲玲，张惠杰，陈政．血清irisin水平与腹型肥胖成人体脂率相关[J].中华糖尿病杂志，2013，5：472—476．[7]杨凌辉，邹大进．肥胖致胰岛素抵抗的机制[J].中华内分泌代谢杂志，2002，18：246-248．[8]HuhJY，PanagiotouG，MougiosV，ela1．FNDC5andirisininhumans：I．PredictorsofcirculatingconcentrationsinserumandplasmaandII．mRNAexpressionandcirculatingconcentrationsinresponsetoweightlossandexercise[J]．Metabolism，2012，61：1725-1738．22 血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究综述综述Irisin：一种新的肌肉因子的研究进展摘要：Irisin是一种新的肌肉因子，目前被发现在通过增加线粒体生成、血管生成和改善胰岛素敏感性，提高糖脂的能量代谢与分解的增加，使骨骼肌纤维整体具有高度的耐受力等方面都有一定的生物学作用，本文对其在肥胖及2型糖尿病的发病中的作用做一综述。关键词：irisin；肥胖；运动；2型糖尿病随着代谢性疾病的发病率逐步升高，严重威胁人类的健康，生物医学科学家不断在寻找新的因子，观察其在疾病的发生发展中起到的重要作用，从而更好的解释及治疗疾病。众所周知运动对于在防治代谢性疾病尤其是肥胖方面起着很重要的作用。多年研究证实，骨骼肌也具有一定的内分泌作用，从而也被列为一种特殊的内分泌器官[1]。一、肌肉因子Irisin的发现Bostrom团队于２０１２年初发现和报道了一种具有控制体重作用的新激素Irisin[1]，随着对肌肉因子的研究越来越深入，发现Irisin在2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗的发病中发挥着重要作用。2型糖尿病的发病机制目前没有完全清楚，但运动的减少及不耐受性，胰岛素抵抗的增加，体内白色脂肪的增加等均已被证实在糖尿病的发生中起到了积极作用。本文就Irisin在血糖、胰岛素抵抗、脂肪的转化、脂联素相关性等中的作用做一阐述。二、Irisin的结构Irisin是一类过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α)依赖的肌因子[2]。研究发现FNDC5是Irisin的前体，骨骼肌表达的PGC-1α，可诱导FNDC5裂解，当FNDC5在体内被裂解后，形成了一种新的肌肉因子Irisin。FNDC5是PGC-1α的下游分子，其N端的信号序列(SP)中间则为III型纤连蛋白结构域(FND)，疏水氨基酸区(H)和C-末端(C)连接在其后。FNDC5经剪切后释放入血形成了Irisin，但其剪切机制未见报导[1]。Irisin是由111个氨基酸残基组成的N-糖基化蛋白质激素，分23 综述血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究子量约为32kDa,去糖基化后的分子量约为20kDa。Irisin和FNDC5的示意结构如图1所示FNDC5SPFibronectinШ结构域HCFibronectinШ结构域IrisinIrisin和FNDC5结构示意图，氨基酸序列[2]三、Irisin的分布：Irisin的前体FNDC5mRNA最主要表达在骨骼肌，其他如心脏、舌、直肠等含肌肉较多的组织器官也表达较多。此外卵巢、大脑、脂肪、肝脏、甲状腺、睾丸、肺脏、肾脏、食管等也有一定含量。脑脊液、乳汁及唾液等组织体液中均可检测到此因子[1,4,5-6]。四、Irisin的生理作用:1.与脂肪组织耗能产热的关系：Irisin可以促进脂肪组织耗能产热，诱导白色脂肪向棕色脂肪转化，棕色脂肪含有较多的线粒体及UCP-1，这是与白色脂肪区分的重要标志[7]。线粒体的内膜上富含解耦联蛋白(UCP-1)，UCP-1是存在于棕色脂肪中的一种标志性蛋白质，UCP-1可以消除线粒体内膜两侧的跨膜质子浓度差，使质子浓度差引起的氧化磷酸化过程减慢，减少ATP产生，使产生ATP的能量转为热能，也就可以将线粒体内氧化所产生的能量以热的形式散发[8]。研究发现，在培养基中注入20nmol/L的FNDC5即可使Irisin及UCP-1浓度显著增加；导入表达FNDC5的腺病毒的高脂饮食小鼠，Irisin和UCP-1水平也显著增加，这些研究结果表明，外源性和内源性Irisin在促诱导白色脂肪的棕色化方面具有很强的效果。这种作用通过增加能量消耗来提高身体的新陈代谢[9]。其次，让人或啮齿类动物在极端寒冷的环境中持续颤抖一段时间后，发现其皮下白色脂肪细胞可逐渐发生改变，细胞内的线粒体数量及其内膜上的UCP-1表达也会随之增加[10-12]。这种发生改变的细胞从形态和功能来看显然不同于白色脂肪细胞，很接近棕色脂肪细胞。由于考虑棕色脂肪具有消耗能量的主要作用，将来可能有利于糖尿病和肥胖的治疗。2.与体重指数（BMI）的相关性：久坐的生活方式和缺少运动导致人体BMI数值增加，被认为是肥胖以及肥胖相24 血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究综述关代谢性疾病的最主要诱因。所以目前Irisin与BMI相关性的研究也较多。动物实验:发现给予小鼠注射重组Irisn干预后，小鼠体重有所下降[13]。而人体试验却得到了三种不同的结果：Liu在对多名女性及糖尿病患者的横断面研究中发现，Irisin与BMI呈正相关[14]。Stengle也得出了同样的结论，并且认为这种正相关性是由于BMI大的受试者骨骼肌组织的含量较高[15]。Choi的研究发现初发的2型糖尿病患者的BMI水平与Irisn呈负相关[16]。Moreno-Navarrete等研究发现高加索男性BMI与肌肉组织中Irisin水平呈正相关，而在皮下脂肪组织、内脏脂肪组织中的含量确与BMI呈负相关[17]。在一项对18岁以下的肥胖青少年1年的生活方式干预后的研究中，发现随着BMI与血irisin水呈负相关[18]。而其他几项研究中显示：Irisin与糖尿病患者的BMI无关[19]。得到以上三种结论，主要考虑Irisin在人体的肌肉细胞与脂肪细胞分布因素比较复杂，而不同种族、年龄肌肉的含量可以成为主要影响因素。3.改善胰岛素敏感性：胰岛素抵抗是代谢性疾病发病的主要原因，但运动是可以改善胰岛素的敏感性，这已经被证实[20]。PPAR-γ和PGC-1α可以调控Irisin的表达，此两种基因表达是运动改善胰岛素抵抗的核心机制。动物实验显示：导入表达FNDC5的腺病毒的高脂饮食小鼠，小鼠的血糖及胰岛素均较前明显改善[9]，这是最初发现可改善胰岛素敏感性的试验。在给小鼠经过3周运动后，该小鼠的血浆Irisin水平显著升高了65％。对健康成人进行10周的耐力性训练后发现，Irisin的水平较不运动者增加了2倍，空腹胰岛素水平较前下降[1]，上述两个实验均显示Irisin的水平与胰岛素水平呈负相关，改善了胰岛素敏感性。此后在人体的实验再次得到了不同的结论，Choi等研究结论是Irisin与胰岛素抵抗无相关性[21]。Stengle等及Huh等在有着不同BMI的受试者中做了研究，Irisin与胰岛素水平呈正相关[15]。4.改善糖代谢：目前糖尿病的发病率越来越高，人们不断的寻找新的因子以期望了解糖尿病的发病机制，带来更有效果的治疗，从根本上阻断血糖代谢的紊乱。目前已明确葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)依赖于对胰岛素敏感的作用，促进骨骼肌组织消耗了血液中60％～70％的葡萄糖。体内Irisin水平的增加可促进体内PGC-1α的表达，而PGC-1α可增强GLUT4在肌组织的表达，从而增加葡萄糖摄取，PGC-1α增加后又可通过一系列途径如NRF-1、NRF-2及ERR-8促进线粒体生物合成，刺激糖摄取及促进脂肪酸的氧化[23]。研究已经证实在导入表达FNDC5的腺病毒的高脂饮食小鼠，Irisin和UCP-1水平显著增加，而这两个因子水平的提高是棕色脂肪特点，而棕色脂25 综述血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究肪可以促进消耗能量，从而促进葡萄糖的分解代谢，有利于血糖水平的下降[7,24]。Liu[14]、Moreno-Navarvete[17]及Choi[21]的研究均显示Irisin水平在T2DM患者中显著低于非糖尿病组（P＜0.001）。并且有研究显示健康人群中Irisin与空腹血糖无明显相关性[15,17]。考虑影响血糖的因素受人种、样本量及检测方法等多种因素的影响，仍需进一步研究。5.改善脂代谢：Irisin主要功能之一就是可促进脂肪组织耗能产热。在200多例伴非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的成年肥胖患者中，血清Irisin水平与肝脏甘油三酯含量呈负相关[16]。在研究中显示38例慢性肾脏疾病患的血清Irisin水平与高密度脂蛋白—胆固醇水平呈正相关[25]。在给予高脂血症受试者服用2周的辛伐他汀治疗后，体内及体外研究发现，血清Irisin水平较前增加，且随着服用剂量的增加，血清Irisin的水平呈正相关，与低密度脂蛋白受体(LDLR)呈负相关，LDLR是介导血浆LDL-C进入细胞的主要途径[26]。而LDL-C在心血管病变中为独立的危险因素，故Irisin可能影响到多种心血管疾病危险因素的发生发展。6、对Adiponectin的影响：脂肪组织分泌的Adiponectin，具有改善肥胖、IR、抗动脉粥样硬化和抗炎等作用。在对117名健康妇女的横断面研究中，发现Irisin与Adiponectin呈负相关，考虑Adiponectin水平下降时Irisin反应性升高，形成了一个负反馈调节机制[5]。在经FNDC5处理的皮下脂肪细胞的Adiponectin表达确实下降的。而Liu及Choi却发现两者在健康人群中无明显相关性[14,21]。这两种不同的结果提示Irisin可能对白色脂肪细胞代谢产生直接效应而不是促进白色脂肪细胞棕色化可能。随着目前对Irisin研究的增多，Irisin在促进能量消耗，诱导白色脂肪向棕色脂肪转化；改善胰岛素的敏感性，改善糖代谢及脂代谢方面均获得了越来越多的证据，虽然有研究也显示Irisin的研究准确性也受到人种，样本量及检测方法的限制。但肌肉因子在代谢性疾病中的作用还是得到了肯定，随着Irisin因子研究的深入，相信会在提高代谢性疾病的治疗方面带来更多的希望。26 血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究综述参考文献[1]BostromP,WuJ,JedrychowskiMP,etal.APGC1-alpha-dependentmyokinethatdrivesbrown-fat-likedevelopmentofwhitefatandthermogenesis[J].Nature,2012,481:463-468.[2]DeMatteisR，LucertiniF，GuesciniM，eta1．Exerciseasanewphysiologicalstimulusforbrownadiposetissueactivity．NutrMetabCardiovascDis，2012，25：I-9．[3]LiraVA,BentonCR,YanZ,etal.PGC-1αregulationbyexercisetraininganditsinfluencesonmusclefunctionandinsulinsensitivity.AmJPhysiolEndocrinolMetab,2010,299:E145-E161(图1）.[4]RaschkeS，ElsenM，GassenhuberH，eta1．Evidenceagainstabeneficialeffectofirisininhumans[J]．PLoSOne，2013，8(9)：E73680．[5]HuhJY，PanagiotouG，MougiosV，eta1．FNDC5andirisininhumans：I．PredictorsofcirculatingconcentrationsinserumandplasmaandII．mRNAexpressionandcirculatingconcentrationsinresponsetoweightlossandexercise[J]．Metabolism，2012，61：1725-1738．[6]HofmanT，ElbehU，StengelA．irisinasamuscle—derivedhor-monestimulatingthernlogenesis—Acriticalupdate[J]．Peptides，2014，54C：89—100．[7]Castillo-QuanJI．FromwhitetobrownfatthroughthePGC-1alpha-dependentmyokineirisin：implicationsfordiabetesandobesity．DisModelMech，2012，5：293-295．[8]CannonB,NedergaardJ.Nonshiveringthermogenesisanditsadequatemeasurementinmetabolicstudies.JExpBiol,2011,214:242-253.[9]VillarroyaF．Irisin，turninguptheheat[J]．CellMetab，2012，15(3)：277-278．[10]OuelletV，LabbeSM，BlondinDP，eta1．Brownadiposetissueoxidativemetabolismcontributestoenergyexpenditureduringacutecoldexposureinhumans[J]．JClinInvest，2012，122：545-552．[11]MineoPM，CassellEA，RobertsME，eta1．Chroniccoldacclimationincreasesthermogeniccapacity，non-shiveringthermogenesisandmusclecitratesynthaseactivityinbothwild-typeandbrownadiposetissuedeficientmice[J]．CompBiochem27 综述血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究PhysiolAMolIntegrPhysiol，2012，161：395-400．[12]WangQ，ZhangM，NingG，eta1．BrownadiposetissueinhumansisactivatedbyelevatedplasmacatecholamineslevelsandisinverselyrelatedtocentrMobesity[J].PLeSOne，2011，6：E21006．[13]ZhangY,LiR,MengY,etal.Irisinstimulatesbrowningofwhiteadipocytesthroughmitogen-activatedproteinkinasep38MAPkinaseandERKMAPkinasesignaling[J].Diabetes,2014,63(2):514-525.[14]LiuJJ，WongMD，ToyWC，eta1．Lowercirculatingirisinisassociatedwithtype2diabetesmellitus[J]．JDiabetesComplications，2013，27：365-369．[15]StengelA，HofmannT，Goebel-StengelM，eta1．Circulatinglevelsofirisininpatientswithanorexianervosaanddifferentstagesofobesity-correlationwithbodymassindex[J1．Peptides，2013,39：125—130．[16]ZhangHJ,ZhangXF,MaZM,etal.Irisinisinverselyassociatedwithintrahepatictriglyceridecontentsinobeseadults[J].JHepatol,2013,59(3):557-562.[17]Moreno-NavarreteJM，OrtegaF，SerranoM，eta1．Irisinisexpressedandproducedbyhumanmuscleandadiposetissueinassociationwithobesityandinsulinresistmace[J1．JClinEndocrinolMetab，2013，98：E769-E778．[18]BluherS,PanagiotouC,PeteroffD,etal.Effectsofal-yearexerciseandLifestyleinterventiongonirisin,adipokines,andinflammatorymakersinobseschildern[J].Obesity(SilverSpring),2014,22(7):1701-1708.[19]TimmonsJA,BaarK,DavidsenPK,etal.Isirisinahumanexercisegene?[J].Nature,2012,488(7413):E9-E10.[20]DeFronzoRA,SherwinRS,KraemerN.Effectofphysicaltrainingoninsulinactionandobesity[J].Diabetes,1987,36(12):1379-1385.[21]ChoiYK,KimMK,BaeKH,etal.Serumirisinlevelsinnewonsettype2diabetes[J].DiabetesResClinPract,2013,100:96-101.[22]BentonCR，NickersonJG，LallyJ，eta1．ModestPGC-1alphaoverexpressioninmuscleinvivoissufficienttoincreaseinsulinsensitivityandpalmitateoxidationinsubsarcolerrlml，notinter-myofibrillar，mitochondria．JBiolChem，2008，283：4228—4240．[23]MaSW，FosterDO．Uptakeofglucoseandreleaseoffattyacidsandglycerolbyrat28 血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究综述brownadiposetissueinvivo[J]．CanJPhysiolPharmacol．1986．64：609-614．[24]Sanchis—GomarF，LippiG，MayeroS，eta1．Irisin：anewpotentialhormonaltargetforthetreatmentofobesityandtype2diabetes[J]．JDiabetes，2012，4：196．[25]WenMS，WangCY，LinSL，eta1．Decreaseinirisininpatientswithchronickidneydisease[J]．PLoSOne，2013，8(5)：E64025．[26]Gouni—Berth01dI，BertholdHK，HuhJY，eta1-Effectsof1ipid-loweringdrugsonirisininhurnansubjectsinvivoandinhumanskeletaImusclecellsexviv0．P10SOne，2013，8：E72858．29 攻读学位期间公开发表的论文血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究攻读学位期间公开发表的论文魏兰,成兴波，高漫云.血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研[J].中国糖尿病.2015(在修改中).30 血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究中英文对照缩略表中英文对照缩略表英文缩写英文全称中文全称T2DMtype2diabetesmellitus2型糖尿病BMIBodyMassIndex体重指数FPGFastingBloodlucose空腹血糖HbA1Cglycosylatedhemoglobin糖化血红蛋白TGTriglyceride甘油三酯TCTotalCholesterol胆固醇HDL-CHighDensityLipoproteinCholesterol高密度脂蛋白胆固醇LDL-CDensityLipoproteinCholesterol低密度脂蛋白胆固醇OGTToralglucosetolerancetest口服葡萄糖耐量试验ELISAenzyme-linkedimmunosorbentassay酶联免疫吸附试验IL-6interleukin6白介素-6IL-8nterleukin8白介素-8IRinsulinresistance胰岛素抵抗WHRWaisttohipratio腰臀比WCWaistcircumference腰围HCHipcircumference臀围NAFLDnon-alocholicfattyliverdisease非酒精性脂肪性肝病NRF-1non-alcoholicfattyliverdisease-1核呼吸因子-1NRF-2non-alcoholicfattyliverdisease-2核呼吸因子-2ERR-8estrogenrelatedreceptor雌激素相关受体8UCP-1uncouplingproteintype1解耦联蛋白-1GLUT4glucosetransporter-4葡萄糖转运蛋白4PPAR-αperoxisomeproliferator-activated过氧化物酶体增殖蛋白活化受receptor-α体αFNDC5fibrone-ctintypeⅢⅢ型纤连蛋白组件包含蛋5domain-containingprotein5Adiponectadipocytecomplenent-relatefprotein脂联素of30KDa31 致谢血清Irisin水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究致谢三年的研究生生活即将结束,其是我人生中最宝贵的成长经历。值此毕业论文完成之际，回味三年求学生涯，往事历历在目，心中充满感激之情。首先,我要感谢我的导师成兴波教授，衷心感谢恩师三年来对我的悉心指导、精心培养和热心帮助,教我如何培养严谨的科研态度及完整的科研思路，指导我进行课题设计及最终课题完成。他渊博的专业知识，严谨的治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，朴实无华、平易近人的人格魅力对我影响深远，也必将成为我终生学习的楷模和奋斗不止的动力。导师对我的培养倾注了大量的心血，对于恩师的感激之情，难于言语表达，再次向我的导师表示深切的谢意与最美好的祝愿！感谢苏州大学及苏州大学第一附属医院领导，给予我这个平台，有了更进一步深造学习机会！在您们的默默付出、关心帮助、指导下使本课题予以更顺利完成，您们的鼎力相助将没齿难忘！感谢苏州大学第一附属医院内分泌科全体医护人员，感谢各位老师及同仁在学习、工作和生活上的关心和帮助！感谢苏州大学第一附属医院继续教育处于丽华老师在我攻读硕士研究生学位期间给予关心和帮助！感谢帮助和关心过我的老师、同学和朋友们致以衷心的感谢和深深地祝福!感谢给予我无限支持和关爱的我的家人，使我能够全心全意投入学习和工作中，顺利完成三年的研究生学习！最后，衷心感谢为我审阅论文及参加答辩的每一位专家、教授，谢谢您的指导！32