对新版gmp中“经验证的替代方法”的思考

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1、关于“经验证的替代方法”在现实中“可行性”的思考新版GMP第三丙一十-•条规定：“企业可以采川经过验证的替代方法，达到本规范的要求。”其中，“企业可采用经过验证的替代方法”是指能达到GMP原则要求，但是由企业自行开发的方法或其他来源的方法。企业可依据自身情况和行业发展趋势釆用适合企业的控制方法或更先进的方法来落实GMP的相关要求。这项规定有点与中国药典“异曲同工”的意味。药典对分析方法的规定是：如采用其他方法，应将该方法与规定方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准（凡例第23条）。所谓的其他方法（替代方法）就是使川经过企业验证的分析方法作为企业的内

2、控方法代替法定方法。我个人认为，第三百一十一条的出现是新版GMP的一个“亮点”，符合“实践出真知”的思想，体现了鼓励创新的理念，有利于推动中国制药行业实施GMP水平的持续改进。针对这项规定，奋:蒲公英制药技术论坛领松老师写了一篇题为《“替代方法”就是可以不按照10版GMP的条款去达到10版GMP的要求，对吧？！》的文章，迕文中领松老师提出了pq个M题，我觉得很有深度探讨的必要。现将个人的思考分享给同行朋友，谈谈对这叫个W题的看法。第一个问题：“采用经过验证的替代方法”究竟是个怎样的方法？究竟在什么样的情况下要求验证？怎么去进行验证？就我个人理解，所诮“采用经过验证的替代方法”，就是制

3、药企业可以采用迕生产质呈管理工作实践中摸索出來的或借鉴其他行业得來的，不同于GMP提供的，似却是达到GMP原则要求且最适合于己的方法。对于“究竟在什么样的情况下要求验证”这个问题，我的观点是：只要你采用了不同于GMP及行业法规紐准耍求，不是制药行业内大多数人认M的做法，就必须加以验证。对于“怎样去验证”这个问题，我个人认为，敁主要的是采用“回顾”性验证的方式。制药企业成用了一个未被行业内普遍使用的方法，一定是经过与锌遍适用和法规认可的做法相比较，在效率、成本、效果等方面不低于常规作法其至某些方面更优的方法；一定足经过长吋间、多次“试验”证明其更适合于自己的方法。拿出这些客观的数裾和证

4、据并确保其U•:确性，我认为这是最有说服力的验证。第二个问题：“采用经过验证的替代方法”国内的药企（包括独资、合资）目前有没有？我无外企工作经历。似曾在一次“国际制药论坛”的交流中亲听了美国药监局宫员讲的一件事：在一次FDA检查员对美国一家医川氧制造厂的GMP认证屮，发现该企业全部实现了无人化生产，现场未见操作人员、质M•管理人员，一切都是“流水式”完成的，检査宫视其为不符合cGMP的规定，GMP认证不予通过。该企业马上提出上诉，美国FDA召巢了更行经验和权力的人员冉次到该公司进行现场检丧，最P认定：这种做法能够侃证产品质景，而且生产技术水平更好，质景管理水平更高,最终通过了认证。裾

5、这位官员讲，通过这件事，美国FDA汄识到目前执行的cGMP在某些方而□不能跟上科技发展的耍求，在一定程度上制约了企业对新型科学技术的应用，R前正在商讨重新修订cGMPo在国内，说实话，即使有比GMP提供的，更好的方法，我也不敢随便采用。因为被检査官“认可”的儿率极小，风险太人。第三个问题：“采用经过验证的替代方法”在目前依据条款落缺陷的认证检査时能被认可吗？现在的认证检査模式是不是不适用？！说实话，我认为被认可的希望不大。一是国内制药企业的诚信度尚有待提高，多数情况下在与药监部门玩着“猫捉老鼠”的游戏，很难取得检&宮的信任。二是国内的检查官与国外（至少与美国）不同。美国的cGMP检査

6、官一般都是制药行业某一个领域的专家，大多有4:制药企业工作的经验。一个高水平的老师给学生判卷子，岀错的机率极小。基于以上两点，我认为现在的认证检杏模式下，企业还是从“安全”出发，规规矩矩地按GMP规定的做法来史稳妥。第三个问题：“采用经过验证的替代方法”能够理解10版GMP出现最多词汇“应当”和为什么不用“应该”的了。对于领松老师这个问题的描述我没太看懂。我曾在个人写的《愚公谈GMP中出现频率最大的词一“应当”》一文屮谈过关于“应当”一词的理解：在新版GMP及其所有的附录屮，通过“应当”一词为我们提供了许多例子來帮助制药企业确汄如何做冰能达到GMP的要求。如來遵循它，你肯定会得到药监

7、部门汄可，会汄定你的企业已经达到了GMP要求。也就是说，如果你不折不扣的按照“应当”在做事情，那么你就一定会被GMP检查员接受，一定能够通过GMP认证以及各种FI常检查。俗话说：“实践出真知”，达到GMP的原则性要求绝不会仅有一种途径、措施和方法。更何况GMP的要求都足通过药品的生产质景管现实践屮总结出来，然后再川于指导药品的生产和质量。因此，关注每一个具体药品的质量保证冰是药品生产企业和行业监管者井同的任务。只冇企业与监管者达成井识，成为合作者而不是总以