肺癌与血栓栓塞性疾病

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1、肺癌与血栓栓塞性疾病【关键词】恶性肿瘤　　恶性肿瘤可以引起机体的凝血机制、纤溶机制异常，造成肿瘤患者出现血栓性及出血性并发症的临床表现。血栓栓塞性疾病是实体恶性肿瘤的严重并发症之一，甚至是导致死亡的直接原因。自从1862年Trousseau首次描述由于内脏肿瘤引起的上下肢端特发性的静脉血栓形成的情况（现称为Trousseau综合征）开始，恶性肿瘤合并血栓栓塞性疾病越来越引起临床医生的注意。肺癌作为常见的恶性肿瘤之一，其血栓性并发症的发生率是正常人群的20倍［1］。近年研究也日益增多，包括发病机制围绕血小板、

2、血管内皮细胞、凝血纤溶系统等，临床检测血栓血清分子标志物及对血栓栓塞性疾病的治疗与预防等，并取得了很大进展。　　1血栓形成、血液高凝状态的发病机制　　肿瘤患者并发血栓栓塞性疾病的具体机制仍未完全清楚，目前的研究认为有两方面，一是肿瘤细胞可直接刺激血栓的形成，其次是肿瘤细胞与机体免疫的相互作用引起患者正常抗凝机制的损伤。包括血小板的增多及活化、血管内皮细胞的损伤、纤维蛋白原的增加、促凝因子的增多、抗凝物质的减少等。　　1.1血小板的增多及活化研究发现，多种动物肿瘤和人体肿瘤在体内、体外实验中均具有激活血小板的

3、作用［2］。瘤细胞通过触发血小板的黏附、聚集、释放反应，引起血小板栓子的形成。肿瘤患者中大约有30％~60％出现血小板计数增高，但认为这并不增加患者血栓形成的危险性。肿瘤细胞激活血小板，认为与以下机制有关：（1）肿瘤细胞释放ADP是血小板发生聚集反应的重要原因；（2）肿瘤细胞产生凝血酶导致血小板聚集；（3）肿瘤细胞与血小板直接接触导致血小板聚集；(4)肿瘤细胞释放组织蛋白酶B；（5）形成血小板膜糖蛋白GPⅠbⅢa或其类似物；（6）其他：有学者从齿类动物肿瘤中纯化出一种血浆膜蛋白，该蛋白具有血小板聚集活性的前

4、促凝活性，通过血浆因子Ⅵ可引起同源性血小板聚集。　　1.2血管内皮细胞的损伤血管内皮受损后，促凝物质增多、抗凝物质减少，为血栓形成提供了条件。据研究，进入血液循环的肿瘤细胞，可造成血管内皮损伤，破坏血管壁，从而使胶原和基膜暴露，引起血栓的形成［3］。早期的观察认为，肿瘤细胞对血管壁的影响是一个间接过程，即肿瘤细胞诱导血小板聚集，并黏附于血小板栓子上，形成肿瘤细胞－血小板复合体，随血流滞留停塞于微循环入口处，导致毛细血管前括约肌闭塞，末梢血液淤滞、缺氧、血管内皮细胞变性坏死（微循环损伤学说）。也有研究认为，肿

5、瘤细胞直接黏附于血管内皮表面，通过机械刺激或释放活性产物也是引起血管内皮损伤的原因。有学者证实，用FMLP活化eara等发现人癌患者血液中的促凝因子主要是组织因子。组织因子（tissuefactor，TF）是一种膜蛋白，广泛存在于正常人的许多组织中。通过加强因子Ⅶ对因子Ｘ的激活而活化外源性凝血途径。TF在一些实体肿瘤中均有高表达，对肺癌、食管癌等病人的研究发现，这些病人的血浆TF水平均有明显增高，而良性肿瘤病人的TF水平则与正常对照组间差异无显著性［4，5］。需要指出的是，实体肿瘤细胞提取液的促凝血活性可能

6、还包含一些非肿瘤细胞及浸润的巨噬细胞的影响，后者所表达的PCA与肿瘤引起的炎症反应有关。此外，正常单核细胞也可能含有一些其他促凝物质，如凝血因子Ⅷ和特异的纤维蛋白原受体等。　　1.3.2癌性促凝物质正常组织中也含有大量的TF，因此其表达并不是肿瘤激活的唯一机制，但肿瘤组织中还含有一种不依赖于凝血因子Ⅵ的促凝活性，后者被称为癌性促凝物质。其本质是一种半胱氨酸蛋白酶，可依赖VitK直接激活凝血因子Ⅹ［6］。　　1.4肿瘤患者抗凝活性的降低多数肿瘤患者出现凝血活性亢进的同时，往往还存在抗凝活性的减低。如抗凝血酶Ⅲ

7、（AT-Ⅲ）、蛋白C（PC）水平的改变，AT-Ⅲ、PC是肝脏合成的两个主要抗凝物质。AT-Ⅲ具有抑制、中和凝血酶的作用；而PC是一种VitK依赖性的血浆蛋白，激活后的PC血浆抗凝剂，可使凝血过程中的两个限速剂Ⅴa、Ⅷa失活。张予辉等［7］的实验表明，肺癌患者内源性抗凝物质PC、AT-Ⅲ较对照组下降，差异并无显著性。肿瘤病人AT-Ⅲ、PS等抗凝物质水平减低，可能对加速血栓形成或对DIC有重要影响。　　1.5肿瘤患者的纤溶活性降低肿瘤细胞还能影响到纤溶系统，导致纤溶机制紊乱。体外培养的人癌细胞如肺乳头状腺癌PG

8、12、肺鳞癌PG10与PG1、肺低分化腺癌PG7与PG8等中均有纤溶抑制物存在，用Astrup法检测胃癌、肺癌等的纤溶活性，发现均低于周围的非癌组织，以致癌组织内的血栓不易溶解，纤维蛋白沉积。这种肿瘤所引起的纤溶活性降低，最终促进了弥散性血管内凝血（DIC）的发生。　　1.6纤维蛋白原水平的升高纤维蛋白原是影响血浆黏度的最重要因素，正常人血浆中的浓度为2~4g/L，纤维蛋白原含量增高说明血液流动性较差，血管自身防