肝细胞线粒体与肝硬化

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1、肝细胞线粒体与肝硬化　　肝硬化是一常见病，在其临床过程中常发生多种严重并发症。近年来，国内外学者纷纷采用先进手段从亚细胞和分子水平对肝硬化、肝纤维化进行深入的研究。许多人发现在肝硬化和其他多种肝脏病变时肝细胞线粒体从数量、形态和功能上均有不同程度的变化。线粒体是重要的细胞器，它的功能状态将对细胞产生巨大的影响。肝细胞线粒体损伤与肝硬化存在着密切的联系。　　1.线粒体结构与功能　　肝细胞线粒体很多，遍布于胞质内。糖、蛋白、脂肪等各种物质在线粒体内氧化转换成ATP。正常情况下，线粒体电子传递链反应提供了所需能量的95%。肝细胞线粒体还具有其他重要功能，如参予尿素合成、参予氨基酸转换等。同时线粒体

2、还与内质网、细胞质膜一起参与调节细胞浆内游离Ca2+的浓度，Ca2+在以上三种生物膜上的转运构成了钙稳态的主要环节。线粒体是细胞内最为敏感的细胞器之一。许多病理情况下线粒体首先出现形态改变。　　2.肝硬化的病理改变对线粒体的影响　　2.1缺血缺氧　　肝硬化时肝脏在组织结构和微循环方面都有明显变化。近来，人们利用电镜、血管腐蚀注型术和荧光显微等技术，对肝硬化大鼠肝组织进行观察。发现肝硬化时，肝脏组织结构的特点是纤维间隔形成，并从汇管区向中心静脉延伸，它跨越肝实质，形成大小不等的结节，即假小叶。在假小叶内形成两到三层细胞组成的肝细胞板层，这种结构使肝细胞血管表面积与肝窦面积之比的绝对值下降（1）

3、。另外由于纤维组织沉积，造成肝窦毛细血管化和肝窦的密度减少（2，3）。而同时伴随的微循环改变是在相邻的两小叶间的非肝窦区出现新生血管，这些较大血管常与出入小叶的血管相连接。同时小叶中心静脉常偏位于假小叶的周边，最终形成环绕假小叶的周围血管丛—这正是肝内分流的形态学基础（1）。此外，肝硬化时还存在“快窦”现象，即在残余肝窦中常存一些血流速度较快的肝窦。Vollmar等（3）发现这些“快窦”的直径明显宽于正常肝窦。而“快窦”这种血流异常将会导致肝细胞与血液物质交换减少。上述这些肝组织结构和微循环的变化势必造成肝组织有效血液灌注不足，肝细胞及其线粒体缺血缺氧。　　此外，肝硬化还可并发肝肺综合征（h

4、epato被动为主动pulmonarysyndrome)(4)。　　2.3其他　　肝硬化时，由于脂质代谢异常，造成红细胞膜结构改变，易形成血栓，导致微循环障碍。此外，病毒感染、炎症反应、自身免疫、乙醇的毒性作用等都将引起线粒体及肝细胞的损害。　　综上所述，肝硬化时有多种因素导致肝细胞线粒体改变。周晓军等通过肝穿刺活检证实肝硬变时线粒体密度较低，在非活动性肝炎肝硬变组降低明显，还有人证实在肝硬化状态下，琥泊酸脱氢酶、ATP酶等的活性均显著降低。这从组织化学角度提示了线粒体功能的下降。　　3.线粒体与肝损害　　3.1线粒体、自由基和脂质过氧化　　目前对线粒体在缺血缺氧性肝损伤及毒性肝损伤中的作用

5、研究较多。实验证实，组织在缺血缺氧时首先引起线粒体或胞浆水平生化的改变（7）。有人提出：线粒体是联系氧自由基和细胞死亡的中心环节。线粒体是产生活性氧的主要器官（8），在缺血缺氧期间使通常在有氧情况下被氧化的物质被还原，这可促使活性氧的形成。电子可直接从呼吸链转移到氧分子形成O2-，然后经进一步作用形成H202，OH-等。Dahomeostasis)是一个复杂的生理过程，其依赖于质膜、内质网、线粒体等对Ca2+转运的调节。在正常情况下，细胞内总钙量的70%～80%存在于线粒体。线粒体对Ca2+的摄取和释放胞浆钙离子浓度的调节中起重要作用。在缺氧、感染、内毒素等损伤因素可因引起细胞膜破坏和膜上C

6、a2+-ATPase受抑细胞外高浓度Ca2+顺化学梯度大量涌入，线粒体代偿性摄入Ca2+。线粒体内膜上存在着直径为20A（2nm）的Ca2+依赖性小孔（12）。该小孔具有非选择性通透作用。Ca2+的摄入常伴随线粒体膜的去极化和H+的排出，还有线粒体内Ca2+浓度的增加，当Ca2+摄入过量时，这些因素均促使内膜小孔开放，其结果线粒体膜对离子通透性升高，Ca2+流入胞浆，线粒体膜电位降低和氧化磷酸化的脱偶联。钙稳态失调通过下列途径引起肝损伤：（1）Ca2+激活与肝细胞膜有关的磷脂酶，产生溶血卵磷脂和花生四烯酸引起生物膜结构的破坏；（2）Ca2+激活蛋白酶，使黄嘌呤脱氢酶变为黄嘌呤氧化酶，促进氧自

7、由基生成；（3）Ca2+激活Ca2+-ATPase使线粒体摄入过量Ca2+，导致ATP能量耗竭；（4）Ca2+激活核酸内切酶引起DNA断裂。　　3.3线粒体与脂肪变性、脂质过氧化、肝纤维化　　近有报道在使用齐多夫定（Zidovodine)治疗HIV感染时，可导致肝脂肪变性和肝功损害。齐多夫定具有线粒体毒性，它抑制线粒体DNA（mtDNA）多聚酶，使mtDNA缺失（13）。另有学者发现在一些mtDNA缺失的婴儿