mapk通路与肝纤维化

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1、MAPK通路与肝纤维化王刚,邓存良【关键词】肝纤维化;肝硬化;肝星状细胞;丝裂原激活蛋白激酶肝纤维化的发生机制是个复杂的过程,众多因素(外界刺激、紫外线、缺氧等)引起机体释放大量炎性因子(TNF-a、IL-6、IL-1、PDGF等)激活了各种致纤维化通路(TGF-β1、CTGF、MAPK等)活化了肝星状细胞,上调细胞外基质的合成和分泌,并使其降解减少,最终导致ECM积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)是所有真核生物细胞将信号从感受

2、器传递到细胞的主要信号转导通路。本文就MAPK通路与肝纤维化的发生作一综述。  1有丝分裂原活化蛋白激酶家族MAPK是细胞浆内一类高度保守的丝氨酸蛋白激酶[1],哺乳动物细胞中MAPK主要包括细胞外信号调节激酶(extracellularsignalregulatedproteinkinase,ERK)、C-Jun氨基末端激酶(C-Junamino-terminalkinase,JNK)、P38MAPK和ERK5/BMK1(bigMAPK1)四个亚族。真核细胞内已确定4条MAPK信号转导通路,即细胞外信号调节激酶1/

3、2(ERK1/2)通路、c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路、p38MAPK通路以及细胞外信号调节激酶5(BMK1/ERK5)通路[2]。介导细胞生长、发育、增殖、分化、老化及死亡全过程等多种生理过程。MAPK家族级联反应包括顺序激活的MAPKKK(MAPKKinaseKinase),MAPKK(MAPKKinase)和MAPK。MAPK/ERK信号通路中发挥MAPKKKK作用的H-ras表达始终处于较高水平,A-raf(MAPKKK)、MEK2(MAPKK)、ERK1(MAPK)等上下游激酶的转录也显著上调,相应的

4、抑制因子(ras抑制物)mRNA则大幅度减少。MAPKKK对MAPKK的丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而将其活化;进而MAPKK对MAPK进行苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化活化,活化后的蛋白激酶转移至核内激活相应的基因受体,进而促进相应基因的表达。  1.1ERKl/2通路  ERK1/2信号通路(Ras→Raf→MEK1∕2→ERK1/2)是经典的MAPK信号转导途径,能被生长因子、血清及佛波酯等外界刺激激活。在MAPK/ERK信号通路中,Raf与Ras等上游分子结合,选择性激活MEK。活化的MEK识别“Thr-X-Thr

5、”模序而激活ERK。ERK转入核内,进一步激活核因子NF-KB、c-Myc、c-Jun、c-Fos、Etsl、Elk1、Sap、Tal、CREB和Stat等转录因子,抑制Myb、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR),催化雌激素受体(ER)、表皮生长因子受体(EGFR)的磷酸化,使细胞从GO期进入G1期,从而调控发育、分化、凋亡及细胞功能同步化,尤其对细胞增殖具有关键意义[3]。  1.2JNK通路  c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminalkinase,JNK)家族,属于进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白

6、激酶。以JNK为中心的JNK信号通路可被细胞因子、生长因子、应激(如电离辐射、渗透压、热休克和氧化损伤)等多种因素激活.激活MAPKKs的MAPKKKs目前确认的有MEKKs,混合连接激酶(mixedlineagekinases,MLKS),凋亡信号调节激酶(apoptoSisSigna1regulatingkinases,ASKs)和TGF-B激活的蛋白激酶(TGF-Bactivatedproteinkinase,TAK)等,其他一些可能与JNK信号通路相关的MAPKKKs及其上游分子仍有待进一步研究证明[4]。J

7、NKs的直接上游激酶MAPKKs目前确认的只有MKK4和MKK7.JNK最初被发现是一种特异性磷酸化核内转录因子c-Jun的激酶,并因此被命名为c-Jun氨基末端激酶,随后发现其他一些核内转录因子也是其下游底物,如Elk-1、ATF2、DPC4、NFAT4以及ets-2等.大量实验提示JNK信号通路在细胞分化、细胞凋亡、应激反应以及多种人类疾病的发生与发展中起着至关重要的作用,因此JNK信号通路是正常与疾病状态时细胞的一个重要调节靶点。  1.3p38MAPK通路  P38MAPK通路在MAPK信号通路中起着重要作用

8、[5]。p38MAPK途径由紫外线、渗透压变化、细胞因子和生理应激等激活.P38MAPK上游激活物为MKK3、MKK6。P38MAPK被磷酸化激活后移位人核,作用于细胞内相应的目标,可激活下游底物诱发特定基因的表达,包括多种前炎性细胞因子、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、E-选择素、血管细胞粘附分子-1等。在细胞的炎症反应、细胞凋亡等各种反应和

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