丙戊酸钠的抗肺癌作用

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1、丙戊酸钠的抗肺癌作用仇滔芮军(成都市第三人民医院胸心外科四川成都610031)【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2013)28-0030-02肺癌是当今世界各国最常见的恶性肿瘤近年来,人们发现肺癌的发牛.与基因改变及免疫功能下降有密切关系，因此肺癌的免疫治疗已经成为肺癌多学科综合治疗中的重要部分。肺癌患者常呈现免疫功能抑制，而且免疫功能愈低，预后愈差。应用免疫疗法作为治疗肺癌的一种措施，可有助于提高机体对癌肿的抵抗能力。目前免疫疗法主要急需解决的问题是如何增加肿瘤细胞的抗原特异性。因此，增加肺癌细胞的抗原特异性，提高肺癌细胞对人体抗癌免疫功能的敏感性对于肺癌

2、的免疫治疗只有明确意义［1］。1、丙戊酸钠：丙戊酸钠是一种含有8个碳原子的短链脂肪酸，1882年由Burton首先合成。1962年发现VPA具有抗癫痫作用，上世纪60—70年代，法国及美国学者广泛应用VPA治疗癫痫患者。在应用的过程中发现，怀孕的癫痫患者口服VPA后产下的婴儿易患祌经管畸形。对VPA进行深入研究后发现，其不仅有致畸作用，还对肿瘤细胞生长有抑制作用。近年来研究发现VPA具有抑制组蛋白去乙酰化酶活性的作用，属于组蛋白去乙酰化酶抑制剂。目前国内外有多个研究证实VPA对肿瘤细胞生长有抑制作用，有可能用于抗肿瘤治疗。2、NKG2D配体在肿瘤细胞系中的表达及意义：2.1MIC基因MIC(

3、MHCclassIchain-relatedGene｝家族又称PerBll,它包括MICA、MICB、MICC、MICD、MICE、MICF和MICG7个成员，其中只有MICA、MICB具有编码、表达、转录蛋白的功能,MICC-F均为假基因。MIC跨越MHC-I类区域长约2Mb,属非经典的HLA-I类基因家族。MICA、MICB与其它非经典的HLA-I类基因的同源性仅为18%-30%;不冋于其他非经典的HLA-I类基因,MIC基因具奋高度的多态性。2.1.1MICA和MICB的结构MICs的分子折叠，结构稳定，MICA/B的结构与经典的HLA-I类分子重链相似，包括3个结构域:α

4、l、α2、α3,跨膜区和胞质尾、但它们在空间结构上却发生了一定的变化。αl、α2形成抗原结合槽样结构，但其仅能容纳小于3-4个氨基酸残基，这提示MICA/B不能结合抗原肽。α3与αl、α2间的连接肽易于伸展，从而使各功能区之间更富变动性,这也是MICA/B较为独特的性质。MICA/MICB为NKG2D的配体小《620与它们通过不同的氨基酸残基形成不同的氢键及疏水键结合，这支持了0前多数人同意的NKG2D通过诱导契合与其配体结合。通过诱导契合机制,NKG2D不仅可以识别多样性的配体，而且对配体的突变也具有了较强

5、的耐受力。从功能上看，这确保了NKG2D能够识别所冇应激或变异条件下靶细胞上表达的不同配体，从而不放过任何危险因素的刺激。2.1.2MICA和MICB的分子功能MICA/B为NKG2D的配体，与NKG2D/DAP10结合、传递细胞活化信号，为γδT细胞、CD8+细胞、NK细胞等发挥其天然免疫功能提供了分子基础。对于NK细胞，被转染以MICA/B的肿瘤细胞系会明显增强其对NK细胞的敏感性而使其活性减弱。同吋，被转染MICA/B的细胞还能使巨噬细胞分泌NO和TNFcMICA/B还能活化CD8+细胞，在用含人类巨细胞病毒的特异性T细胞表位所识别的相应抗原基因来转染表达MIC

6、A/B的靶细胞吋，可使靶细胞比其亲代细胞更能奋效激活T细胞,并增强T细胞产生INF-γ、TNF、IL-2和IL-4。此夕卜,MICA/B在活化γδT细胞中也有一定作用。2.1.3表达与调控在人体,MICA/B集中产生于正常的胃肠道上皮中；在大多数上皮性肿瘤细胞，如肺癌、乳腺癌、肾癌及卵巢癌、结肠癌中都有表达，但在正常的脑、心脏、肺、胸腺、肾脏、皮肤、肾上腺、胎盘、桃体、脾中均无表达，所以认为它也是肿瘤相关抗原。MICA/B在肠上皮细胞的表面表达，不需结合抗原肽，也不需β2微球蛋白的辅助。MICA/B在翻译起始区存在类似于热休克反应的元件，受到应激

7、后表达大大增强，在感染巨细胞病毒、分枝结核杆菌病毒、埃希氏杆菌时，也上调其表达。但它们受IFN-γ刺激时表达却不能上调。在肿瘤细胞和感染细胞中MICA/B上调提示系统参与对损伤信号的反应,或只与损伤细胞产生的信号相作用，但并不与正常细胞中信号作用。在这个系统中细胞必须识别自身正在经受的病理变化，并II通过表达分子来刺激免疫系统。这为其作为抗肿瘤作用提供了前提。2.1.4MIC基因在肿瘤细胞免疫中的