缺血再灌注损伤 课件

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1、缺血-再灌注损伤Ischemia-reperfusioninjury研究背景溶栓疗法器官移植体外循环PTCA冠脉搭桥治疗手段的改进血液再灌注后缺血性损伤进一步加重的现象缺血后再灌注不能使组织、器官功能恢复加重组织、器官的功能障碍和结构损伤概念第一节缺血-再灌注损伤的原因及条件术后动脉搭桥溶栓疗法PTCA体外循环器官移植断指再植原因组织器官缺血后恢复血液供应休克时微循环的疏通冠脉痉挛缓解心脑肺复苏1.缺血时间影响因素2.侧支循环3.需氧程度4.再灌注条件的作用自由基钙超载的作用白细胞第二节缺血-再灌注损伤的发生机制一、自由基的作用㈠自由基的概念与

2、类型㈡氧自由基生成增多的机制㈢自由基的损伤作用㈠自由基的概念与类型1.氧自由基：O2·－OH·2.脂性自由基：L·LO·LOO·3.其它：Cl·CH3·NO·概念类型外层轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称O2O2·－OH·H2O2H2Oe-e-+2H+e-+H+e-+H+H2O抗自由基生化防护系统：清除自由基的酶：SOD、GSH-PX、CAT低分子抗氧化剂：维生素E、C，谷光甘肽等自由基的产生：㈡自由基生成增多的机制1.黄嘌呤氧化酶形成增多2.中性粒细胞聚集及激活3.线粒体功能受损4.儿茶酚胺增加和氧化ATP→ADP→AMP缺血

3、期再灌注期腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤＋O2·－＋H2O2O2O2黄嘌呤氧化酶尿酸+O2·－＋H2O2OH·Ca2+1.黄嘌呤氧化酶形成增多(+)(+)缺血,缺氧补体趋化物质中性粒细胞聚集,耗氧氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基中性粒细胞的呼吸爆发(respiratorburst)2.中性粒细胞聚集及激活缺氧ATP线粒体Ca2+细胞色素氧化酶功能抑制氧单电子还原氧自由基细胞内氧分压含Mn的SOD3.线粒体功能受损缺血,缺氧激活交感-肾上腺髓质系统儿茶酚胺单胺氧化酶氧自由基4.儿茶酚胺增加和氧

4、化㈢自由基的损伤作用1.膜脂质过氧化增强2.蛋白质功能抑制3.核酸及染色体破坏穿膜糖蛋白膜表面蛋白-SHSH-CH3-S-磷脂蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白质交联氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释出的丙二醛(1)破坏膜的正常结构脂质过氧化膜不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调膜液态性流动性膜通透性Ca2+内流1.膜脂质过氧化增强(2)间接抑制膜蛋白功能脂质之间交联(-)钙泵、钠泵Na2+/Ca2+交换蛋白胞内Na2+、Ca2+钙超载、细胞肿胀1.膜脂质过氧化增强(3)促

5、进自由基及其它生物活性物质生成膜脂质过氧化磷脂酶C磷脂酶D膜磷脂分解花生四烯酸脂氧合酶白三烯过氧化物环氧合酶前列腺素内过氧化物OH.TXA2PG自由基(+)(4)减少ATP生成1.膜脂质过氧化增强蛋白质变性蛋白质(酶)交联例：肌纤维蛋白对Ca2+反应性心肌收缩力肌浆网钙转运蛋白受损钙调节异常2.蛋白质功能抑制核酸碱基的羟化，DNA的断裂染色体的断裂3.核酸及染色体破坏的作用自由基钙超载的作用白细胞第二节缺血-再灌注损伤的发生机制二、钙超载（calciumoverload）各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍。概念:

6、（一）细胞内钙超载的机制1.Na+-Ca2+交换异常缺血时,内源性儿茶酚胺释放,刺激α、β受体,引起Ca2+内流增加。2.生物膜损伤（2）缺血细胞内Ｈ+增加　　Ｈ+/Ｎa+交换增加　　再灌注时Na+/Ca2+交换增加（1）细胞内高Ｎa+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活以反向转运的方式将大量Ca2+运入胞浆。（3）PKC活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活α1去甲肾上腺素GqPLCP1IP3Ca2+Ca2+肌浆网DGPKCH+Na+Ca2+肌丝PKC对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活（一）细胞内钙超载的机制1.Na+-Ca2+交换异常2

7、.生物膜损伤（1）细胞膜损伤（2）肌浆网膜损伤（3）线粒体膜损伤(二)钙超载引起再灌注损伤的机制1.促进氧自由基生成Ca2+↑XD向XO转化↑自由基↑2.线粒体功能障碍ATP消耗增多--摄取Ca2+耗能;ATP生成减少--形成磷酸钙,及溶血磷脂抑制ATP形成.3.破坏细胞（器）膜激活磷脂酶A24.肌原纤维过度收缩5.再灌注性心律失常的作用自由基钙超载的作用白细胞第二节缺血-再灌注损伤的发生机制三、白细胞的作用（一）.再灌注时白细胞激活的机制内皮释放粘附分子白细胞释放趋化介质白细胞内皮细胞（二）白细胞介导缺血-再灌注损伤的机制①微血管损伤(无复流

8、现象，no-reflowphenomenon)②细胞损伤微血管通透性↑自由基、粒细胞血液流变学改变白细胞粘附聚集、血流缓慢微血管口径的改变内皮细胞肿胀