ALK抑制剂比较.doc

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1、ALK抑制剂比较1、基本信息药物名称研发公司骨架核心分子量剂量（每天）临床/上市Crizotinib/克唑替尼辉瑞单氨基吡碇450250mg*2上市AP26113Ariad二氨基吡碇52990-180mg*12期临床Ceritinib/LDK378/色瑞替尼诺华二氨基吡碇558750mg*1上市Alectinib/CH5424802罗氏四环吲哚483300mg*2上市PF-06463922辉瑞苯并（b）咔唑40675mg*11/2期临床2、有效率比较药物名称入组病人ORRPFS入脑能力Crizotinib/克唑替尼ALK阳性

2、50%（N=136）61%（N=190）9.8月11.2月无AP26113Crizotinib耐药69%（N=51）10.9月很强Ceritinib/LDK378/色瑞替尼Crizotinib耐药54.5%（N=163）7.4月强Alectinib/CH5424802ALK阳性Crizotinib耐药Crizotinib耐药93.5%（N=46）54.5%（N=47）59.5%（N=37）12月>4月5月强PF-06463922Crizotinib耐药缺数据，注缺数据很强注：一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（

3、75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/3、副作用比较（1）Crizotinib/克唑替尼在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib250mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不

4、良反应(≥25%)为视力障碍,恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS(1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC,心血管事件，和由于未知原因死亡

5、(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。（2）AP26113一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。二期临床中主要的副作用是恶心(38%),乏力(34%)和腹泻(32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难

6、(4%),乏力(3%),腹泻(2%),缺氧(2%)和肺炎(2%)。26名服用180mgAP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究

7、1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐(16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYK

8、ADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，I