靶向alk小分子抑制剂d系列化合物的合成研究

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1、靶向ALK小分子抑制剂D系列化合物的合成研究StudyonthesynthesisofDseriescompoundsforsmallmoleculeinhibitorstargetingALK领域：化学工程作者名称：韩薇指导教师：李巍副研究员企业导师：吴静波高工天津大学化工学院二零一七年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。

2、与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名签字日期：年月日签字日期：年月日摘要肺癌作为发病率和死亡率最高的癌症，已经给全人类

3、的健康带来了致命的威胁。在众多治疗方法中，目前最有效的治疗方法当属靶向治疗，它能使肿瘤细胞发生特异性死亡，同时周围的组织细胞能免受侵害。近几年来，治疗非小细胞肺癌患者的靶向药物研发在很大程度上取得了进展，其中，间变性淋巴瘤激酶抑制剂的设计开发在治疗非小细胞肺癌方面意义重大，但一些患者在服用药物后出现耐药性问题，因此，仍需设计开发新型的有效的药物。鉴于，间变性淋巴瘤激酶在多种肿瘤的发生发展方面起着至关重要的作用，本文拟以间变性淋巴瘤激酶为靶点，以非小细胞肺癌为治疗目标，在母环结构基础上引入有效的药效基团进行修饰，设计了

4、三种新型特异性间变性淋巴瘤激酶小分子抑制剂，5-氯-N4-（2-（异丙基磺酰基）苯基）-N2-（6-苯基-[1，2，4]三唑[4，3-a]哌啶-3-基）嘧啶-2，4-二胺（化合物D1），5-氯-N4-（2-（异丙基磺酰基）苯基）-N2-（6-苯基-[1，2，4]三唑[4，3-a]哌啶-3-基）嘧啶-2，4-二胺（化合物D2）和8-（4-（4-（5-氯-4-（（2-（异丙基磺酰基）苯基）胺基）嘧啶-2-基）哌嗪-1-基）哌啶-1-基）喹唑啉-4（3H）-酮（化合物D3）。本文还研究了D1、D2和D3的中间体5-氯-N-

5、（2-（异丙基磺酰基）苯基）-2-（4-（哌啶-4-基）哌嗪-1-基）嘧啶-4-胺盐酸盐（D3-I）的合成及工艺优化，并用1HNMR、13CNMR、ESI-HRMS、IR对化合物结构进行了确认。其中化合物D1以2，4-二氨基嘧啶为原料，经成环反应和Buchwald–Hartwig偶联反应得到目标产物，总收率为38%。化合物D2以5-溴-2-氟吡啶为原料，经取代、成环、Suzuki偶联和Buchwald–Hartwig偶联反应得到目标产物，总收率为23%。化合物D3的中间体D3-I以N-Boc-哌嗪为原料，经Buchw

6、ald–Hartwig偶联、氨基脱保护、还原胺化、成盐得到目标产物，总收率为49%。关键词：非小细胞肺癌，间变性淋巴瘤激酶抑制剂，合成，工艺优化IIIABSTRACTLungcanceristhehighestmorbidityandmortalitycancerintheworld,whichisaseriousthreattohumanhealth.Currentlytargetedtherapyasthemosteffectivetreatment,cankilltumorcellsspecificallyan

7、dnotaffectthesurroundingtissuecells.Inrecentyears,thedevelopmentofnon-smallcelllungcancerdrughasmadesomeprogress.Thedesignanddevelopmentofanaplasticlymphomakinasetargetingdruginthetreatmentofnon-smallcelllungcancerhasmadeimportantsignificance.Butsomeresistanceh

8、avetakenafterpatientstakingsomedrugs,thereforedesigninganddevelopingnewandeffectivedrugsisverynecessary.Inviewofthefactthatanaplasticlymphomakinaseplaysanimportantroleinthed