[文献解读]alk重排的肺癌患者对一代二代alk抑制剂耐药的分子机制

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1、MolecularMechanismsofResistancetoFirst-andSecond-GenerationALKInhibitorsinALK-RearrangedLungCancerCancerDiscovJuly2016IF:19.783背景1.ALK重排是非小细胞肺癌的一种典型的分子亚型。2.虽然使用一代ALK抑制剂克唑替尼后，大部分患者病情得到了控制，但是基本上都会在用药1-2年后复发，有接近1/3的患者克唑替尼耐药是由靶基因的改变造成的。3.近年来，一些二代药物在治疗ALK阳性非小细胞肺癌中发挥了非常明显的作用，而且二代药物对一些没有ALK耐药突变或者融合

2、基因扩增的患者仍然有效，这表明一些患者的克唑替尼耐药是由于ALK活性抑制不够充分导致的。4.尽管二代药物更为有效，但是患者仍然会复发，而目前对二代药物耐药的研究还停留在体外实验，案例报道，和小规模临床试验阶段，需要对耐药机制有更深入的研究。摘要目前针对ALK阳性的非小细胞肺癌患者，主流的治疗方式为首先使用一代ALK抑制剂克唑替尼,在疾病进展后继续使用二代药物，如色瑞替尼和Alectinibo即使患者不存在导致克唑替尼耐药的ALK突变，二代药物同样也会有效。因此作者对持续使用ALK抑制剂进行治疗的ALK阳性患者进行了多次组织活检，并发现，每一个ALK抑制剂都对应一个独特的ALK耐

3、药突变频谱，并且在使用了二代药物以后，突变频率明显升高。为了研究如何克服二代药物耐药，在一系列克唑替尼耐药的患者来源的细胞系中，作者研究了三代药物Lorlatinib的作用活性，并且发现，携带ALK耐药突变的细胞系对Lorlatinib敏感，而不携带ALK突变的细胞系则对Lorlatinib耐药。意义:1.ALK基因继发突变是导致二代ALK抑制剂耐药的主要机制，并预示着对三代药物Lorlatinib敏感。2.本文强调了反复活检的重要性以及在靶向治疗疾病逬展过程中，特别是在使用二代ALK抑制剂以后，进行基因分型的重要性。ALK耐药突变在二代药物耐药患者中高频出现BCrizotin

4、ib-resistantspecimensN=55Ceritinib-resistantspecimensA/=24Alectinib-resistantspecimensN=17□L1196M□G1202R□S1206Y□G1269AnGl202del□E1210K□C1156Y□F1174C/L□>2ALKmutations3□I1171TZN/S□V1180L■ALKamplification15□ALKWT1.在克唑替尼耐药的样本中，L1196M和G1269A突变出现频率最高，但是只有7%和4%,除此之外，还检出C1156Y(2%),G1202R(2%),I1171T(

5、2%),S1206Y(2%),和E1210K(2%)突变，以及ALK扩增。2.在超过一半(13/24;54%)的色瑞替尼耐药的样本中检出了ALK突变，其中有17%的样本检出了两个以上ALK突变。最高频检出的突变为G1202R(21%)和F1174C/L(16.7%),所有检出突变都已被证实或在本文中证实与耐药相关。3.在Alectinib耐药的样本中，检出频率最高的是G1202R突变(29%),其次还检出I1171T/S(12%)，V1180L(6%)，以及L1196M(6%)。ALK耐药突变在二代药物耐药患者中高频出现Frequency(%)PostcrizotinibALK

6、resistancemutations®Crizotinto(/V=55)Centlnib(N=24)Alectinib(/V=17)Brigatinib(AZ=7)1151Tins2%0%0%0%C1156Y2%8%0%0%I1171T/NZS2%4%12%0%F1174L7C0%17%0%0%V1180L0%4%6%0%L1196M7%8%6%0%G1202R2%21%29%43%G1202del0%8%0%0%D1203N0%4%0%14%S1206Y/C2%0%0%14%E1210K2%0%0%29%G1269A4%0%0%0%ALKmutatlonsb20%54%53

7、%71%-JPost2ndgon.ALKinhibitor代药物耐药相比，在二代药物耐药的样本中ALK突变更为多见0.0002),而且两者有不同的突变频谱。而且G1202R是二代药物耐药后最常出现的突变类型，ALK抑制剂连续用药导致耐药突变组合出现——AcasereportAMGH086clinicalcourseIdentificationofALKrearrangementMonths:0ErtotinibChemoCrizotinib182430Biopsy3642BiopsyBiop