扶正祛邪中药改善肿瘤多药耐药新进展

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1、扶正祛邪中药改善肿瘤多药耐药新进展　　1肿瘤MDR产生机制　　1.1膜转运蛋白介导的药物外排泵机制肿瘤细胞具有防御性的“药物外泵”功能，利用横跨在细胞膜内外的转运蛋白，将进入肿瘤细胞内的化疗药物“泵”到细胞外，造成细胞内药物浓度减低，产生MDR。这类“药泵”包括P-糖蛋白(P-gp)，多药耐药相关蛋白(MRP)、肺癌耐药蛋白(LRP)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)等。P-gp是一种能量依赖性药物输出泵，它由MDR-1基因编码，MDR-1基因是目前肿瘤MDR研究热点〔1〕。　　1.2酶系统介导的MDR与肿瘤MDR密切相关的酶有谷胱甘肽转移酶(GST)、拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)、磷酸

2、激酶C(PKC)等。GST主要通过将谷胱甘肽耦联到化疗药物上，增加药物外流，减少细胞毒作用。耐药表型的肿瘤细胞随耐药程度的增加，细胞内GST水平不断增加，GST高表达可能是肿瘤MDR的标志之一。TopoⅡ是多种抗肿瘤药物的靶点，TopoⅡ介导的MDR常伴有胞内化疗药物浓度的下降，其机制与TopoⅡ质、量和构型改变有关。PKC的生理功能为参与细胞内生物信息的传递，在具有MDR表型的肿瘤细胞中，PKC活化可引起MDR-1基因表达及P-gp磷酸化，参与肿瘤MDR产生和维持。　　1.3NF-κB介导的MDRNF-κB异常激活参与MDR的形成。近年来研究发现，放化疗均能激活肿　瘤细胞中的N

3、F-κB，使其维系高水平的激活状态，肿瘤细胞通过激活NF-κB来保护自己免于凋亡，产生对化疗药物的耐受〔2〕。　　1.4细胞凋亡介导的MDR细胞凋亡与MDR的产生密切相关，细胞凋亡可能是大多数化疗药物作用的最终共同途径,凋亡受抑及其相关基因表达的改变是近年耐药机制研究的热点之一。癌基因Bcl-2过度表达和抑癌基因p53缺失或突变都能抑制肿瘤细胞凋亡，并影响化疗药物对肿瘤细胞的杀伤，从而产生MDR。　　1.5钙通道介导的MDR肿瘤细胞钙通道激活促使化疗药物外溢，产生MDR。钙通道阻滞剂可使耐药细胞膜电位升高，恢复至敏感细胞的水平，还可结合P-gp，抑制药物外溢，改善MDR〔3〕。　

4、　2扶正中药对MDR的治疗作用　　“瘀滞、痰凝、毒聚、正虚”是肿瘤形成的主要病因病机。扶正中药旨在改善肿瘤患者的本虚，增强其抗癌能力，具有良好的改善MDR功效。补骨脂从影响P-gp、细胞凋亡及钙通道等方面逆转MDR。补骨脂可增加耐阿霉素人乳腺癌细胞MCF对阿霉素的敏感性，其机制可能与补骨脂从蛋白质及mRNA水平使MCF的P-gp表达下降，增加阿霉素在MCF细胞中浓度，改善其耐药性。还可通过下调Bcl-2蛋白影响乳腺癌耐药细胞凋亡。补骨脂还具有钙通道阻滞剂作用，逆转急性白血病多药耐药〔4〕。人参皂苷单体(Rb1)能逆转白血病多药耐药细胞系(K-562/HHT)的MDR，其机制也与钙

5、离子通道阻滞作用有关。淫羊藿苷具有纠正白血病MDR作用，可诱导HL-60细胞凋亡，其机制可能与下调Bcl-2和c-myc基因mRNA和蛋白表达水平相关〔5〕。五味子提取物可能通过下调MDR1、MRP水平进而逆转K562/DOX细胞对阿霉素的耐药性，增加肿瘤耐药细胞对化疗药物的敏感性〔6〕。参芪扶正注射液可改善K562/ADM多药耐药，能明显下调Bcl-2的表达率。四物汤显示了良好的协同钙通道阻断作用，有效逆转MDR。生脉注射液对人白血病耐阿霉素细胞株K562/ADM及人成骨肉瘤多药耐药细胞株R-OS-732对阿霉素的抗药性具有部分的逆转效果，其逆转机制与部分下调细胞膜表面P-gp

6、的高表达有关。生脉注射液联合姑息化疗治疗耐药性晚期结肠癌，结果显示外周血淋巴细胞膜P-gp含量与治疗前比较，联合生脉组明显低于单纯化疗组〔7〕。益气养阴方由黄芪，白术，北沙参，天冬等组成，可以显著提高DDP对人肺腺癌细胞A549DDP细胞的增殖抑制作用，二者协同具有显著的诱导A549DDP细胞凋亡的作用，并使细胞周期阻滞于G0-G1，逆转A549DDP细胞对DDP的凋亡抵抗〔8〕。　　3驱邪中药对MDR的治疗作用　　肿瘤具有瘀血、痰湿、热毒等病邪特征，各类驱邪抗瘤中药能不同程度改善MDR。　　3.1活血化瘀药与MDR川芎嗪能使K562/ADM对阿霉素的半数抑制率降低，细胞内化疗药

7、物浓度升高，细胞内游离钙的活度降低，其机制可能为川芎嗪通过与阿霉素竞争性地与P-gp结合，抑制P-gp作为外流泵的活性。榄香烯能提高胶质瘤细胞耐药株U251/ADM的胞内药物浓度，具有逆转U251/ADM细胞耐药性的作用，这可能与其抑制耐药基因MDR-1有关，榄香烯也能通过调节P-gp、MRP和GST的表达发挥增敏作用〔9〕。姜黄素可明显抑制化疗药ADM、5-氟尿嘧啶(5-FU)和顺铂诱导的NF-κB的激活，增强癌细胞对化疗药的敏感性，用荧光显微镜能观察到细胞凋亡的特征性改变。具