fda警告信案例学习手册-

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1、FDA警告信案例学习手册l3、人员1²3.1人员资质1l4.建筑和设施3²4.1设计与结构3²4.2公共设施5²4.7环境卫生和维护6l5、工艺设备7²5.4计算机体系7l6.文件和记录13²6.1文件体系和质量标准13²6.5批生产记录（批生产和控制记录）15²6.6实验室控制记录20l7.物料管理29²7.1常规控制29l8.生产和中控30²8.5污染控制30l11.实验室控制36²11.1常规控制36²11.2中间体和原料药检测44²11.5原料药的稳定性监控44l12.验证47²12.5工艺验证方案47l15.投诉和召回49l其它51l3、人员²3.1人员资质F3.1.

2、1确保从事制剂生产、加工、包装或者贮存相关人员拥有合适的教育、培训和经验或者组合知识去执行他们的指定职能。Ø3.1.1.1需要对员工进行CGMP和特定工作程序的培训，该培训需要有资质的人员开展，并且必需是持续性的，要保证足够的频率以确保工人对其指定职能相关的CGMP要求很熟悉。案例1：太阳制药有限公司因未能确保从事制剂生产、加工、包装或者贮存相关人员拥有合适的教育、培训和经验或者组合知识去执行他们的指定职能于2014年5月7日收到FDA警告信，该警告信认为该公司没有对合同工进行CGMP或者特定工作程序的培训。另外，许多合同工明确不能充分理解CGMP文件，包括规程和批记录。合同工

3、对制剂成品进行关键CGMP操作，如对填充胶囊进行检视，(b)(4)封口，对密封瓶进行100%确认，最终的标签的质量检查，瓶盖上外部广告的粘贴和在盒子里的最终包装。为了确保工人的所有操作符合GMP要求，对他们进行CGMP培训是至关重要的。在FDA确认收到了该公司关于补充合同工培训规程以确保所有的工人都得到充分培训的承诺后，要求提供这些措施执行相关的补充信息。另外，还需提供在首轮回复中提到的评估培训体系缺陷和根源的最终调查报告。Ø3.1.1.2培训记录需要完整并且需要对培训的有效性进行评估。案例1：沃克哈德有限公司因未能确保从事制剂生产、加工、包装或者贮存相关人员拥有合适的教育、培

4、训和经验或者组合知识去执行他们的指定职能于2013年7月18日收到FDA52警告信，该警告信认为该公司的培训“问卷”记录存在不完整性。对于每一个培训程序，这些问卷应该完整地放在每一个培训的后面用以评估每一个被培训人员的能力。检查记录到3个员工的超过40例不完整培训记录。每一个例子中的问卷上培训者和被培训人员的名字都是空白的，但是答案却提前写在了上面。在关键GMP活动中也发现了不完整的培训记录，包括：无菌物料和需要进行灭菌物料的处理培养基罐装瓶的处理和转移生产、填料、清洗和封口区域，消毒容器贮存区域和卫生处理区域的在线清洗过滤器的更换和完整性检测频次过滤器完整性测试操作无菌区域的

5、人员资质同时需要提供对人员进行培训的稳健的GMP培训计划，并且包括打算怎样进行培训有效性的评估。524.建筑和设施²4.1设计与结构F4.1.1需要在专门划定有足够尺寸的区域内执行操作，并且其它的控制系统要有独立的或指定的区域以避免污染或混乱案例1：欧宝灵敏私营有限公司没有在指定的空间足够的区域内进行操作，并且其它的控制系统没有独立的或指定的区域，以避免污染或混乱，而于2013年9月9日收到FDA警告信。警告信认为该公司未对在ISO-5区域外存放后的传送带进行消毒。同一“拖把”用于一批次的整个生产过程（拖把同时用于RABS(b)(4)消毒，以及安装和生产期间RABS设备表面的消

6、毒），“拖把”的重复使用存在交叉污染风险，并且该拖把放在ISO-5区域外后未经消毒就重新使用。另外，该公司允许RABS(b)(4)在生产过程中打开，FDA认为在生产过程中打开RABS(b)(4)应是个小概率事件，并且只在严格限定的条件下才能打开，而不能做常规干预。该公司的回复中表示会执行(b)(4)传送带的消毒，但是缺少RABS(b)(4)和RABS内表面消毒的改正方法，以及处理重大污染风险的新方法。F4.1.2需要在工作场地提供完善的清洗和厕所设施案例1：沃克哈德有限公司未能在工作场地提供完善的清洗和厕所设施而于2013年7月18日收到FDA警告信。警告信认为该公司的无菌制剂

7、(b)(4)生产的净化服区域的男用小便器缺少排污管，尿液直接排到敞开的明沟里，在明沟附近看到污浊的尿液，另外厕所中还发现类似发霉或霉菌类的东西。应对药品生产区域使用的设施应进行适当的维护和修理，并使它保持清洁的状态。52该公司的回复中承认没有完善的清洗和厕所设施。但是他们的答复是不充分的，因为该公司们没有提供文件证明已经更新的清洁程序和研究能够确保有效性。FDA担心在之前检查过程中该公司已经被认为没有完善的清洁和卫生条件，他们的回复承诺了改进措施；但是FDA的检查过程中仍然暴露出该公司这一领