多韦替尼和马赛替尼合成工艺研究

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2、�������������琣����������·�������������孩賂������．�����簊����；�����籑����；���� 目����������������������������．�砣�婺崃俅睮期��⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．���．�砣�婺岬暮铣陕废摺��⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一�第二章多韦替尼的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯���引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一� 第三章马赛替尼的合

3、成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯����一甲基哌嗪一卜基�谆�苯甲酸二盐酸盐��的合成⋯⋯⋯⋯���合成路线⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一�唑���脲��的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一�酮��的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．�第五章条件优化与结构表征⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯������患谆�哙夯�徊坊�一�幌趸�桨��的晶形参数和结构参数⋯⋯⋯����患谆鵢����吡啶一�换�噻唑一�换�苯基一��一二胺��的优化⋯

4、⋯一� 病成为世界死亡人数最多的疾病。我国��年新发病率接近��蛉耍���随着医学诊疗技术的演进，新药和新疗法不断涌现，肿瘤的化学治疗已经和手术治疗、放射治疗并列，成为防治肿瘤的三种主要手段之一。如果使用适当，有�余种肿瘤的治愈率可得到提高。并且由于手术治疗、放射治疗难以根除肿瘤病灶，并且对中晚期肿瘤病人作用不明显，因此，化学治疗在肿瘤治疗中的地位越来越显著。��氢叶酸还原酶抑制药：甲氨蝶呤 ���多聚酶抑制药：阿糖胞苷��．�苹礑�结构与功能的药物��苹礑�的铂类配合物：顺铂、卡铂��苹礑�的抗生

5、素类：丝裂霉素、博莱霉素杉醇。��跋彀被�峁┯Φ囊┪铮篖．门冬酰胺酶。雄激素类、雌激素类、他莫昔芬、糖皮质激素等。 近年来，随着生命科学研究的飞速发展，恶性肿瘤内的细胞传导、细胞凋亡、血管生成等基本过程正在被逐步阐明，研究表明，蛋白酪氨酸激酶�����������，��的异常表达与肿瘤的发生、侵袭、转移以及肿瘤新生血管的生成密切相关【引。此，酪氨酸激酶成为癌症治疗的新靶点。 后期研发的抑制剂从针对单一靶点转变到了针对多靶点治疗技术，目前，越����������，���激酶有拮抗作用。��年�月由美国

6、食品药品管理局����忌鲜校�饕V瘟坡�粤Ｏ赴�籽2����� ���狾 图��拉帕替尼结构式�秎���多韦替尼的简介 �名病人接受了这样的治疗，产生的副作用是恶心，呕吐，疲乏，头疼，头晕眼花的副作用。多韦替尼的��ㄎ���／天。��．�┐��ρР问齕�】 固� 第一章文献综述化合物��詈笥��被��一氟苯腈���谢泛戏从Γ�玫蕉辔ぬ婺��。����瓵�激酶。具有类似的结构马赛替尼，具有强力抑制�甂�受体的作用���甂�这与肿瘤的形成有关，包括胃肠道肿瘤���，肥大细胞增多症，急性白血病， ����．

7、�����繭．�����．� ����� ������副反应���。��痥��天：剂量以下没有副反应，����痥��斓募亮肯拢�／���．和����．��／�／天相关系数为���蚈．�。口服马赛替尼呈现非线性规律，建议���痥��齑�嬉惶炝酱���／�的剂量。 人���，稳定病情为�／�病人���％��∏楹米N�／�病人�．��，疾病控为�．�拢�年和�甑腜�为�．���．���甇�������；�．�。�旰�丫。节№ ������ 第二章多韦替尼的合成多韦替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是一种口服有效

8、的苯并咪唑喹啉酮化合物，有潜在的抗肿瘤活性。多韦替尼对多种生长因子有抑制作用，如���．�現��．�琍��．�，�甂�，��琓��蚭��。临床用于治疗乳腺癌，肾癌，前列腺癌，多发性骨髓瘤，林岛综合征，目前还在考虑对肝癌进行临床试验��。表��实验中用到的仪器 ���图��多韦替尼的合成路线�：����原料 第二章多韦替尼的合成氮气保护下，将化合物���琌．���茅�簂��谆�哙����．�����疿。 �� ＼�猒／�表��实验中用到的试剂 �����瑂