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1、Wnt信号转导通路及肿瘤防治【摘要】Wnt信号转导途径可以分为决定细胞命运的经典途径和控制细胞运动及组织极性的非经典途径。经典ＷＮＴ信号转导通路是Ｗｎｔ蛋白通过与Frizzled(FZD)家族特异受体和LRP5/LRP6辅助受体结合，触发细胞内的信号转导，使β-连环蛋白（β-catenin）聚集的级联反应过程。非经典的Wnt信号被转导是通过Frizzled家族受体和ROR2/RYK联合受体结合到Dishevelled依赖（RhofamilyGTPases和c-junNH2-terminalkinase)或Ca2+依赖的信号级联反应。Wnt通路及其有关的其他通路在胚胎发育和肿瘤发生中起重要作
2、用。在许多种人类癌病中，Wnt通路的负性调节基因突变失活。经优化选择分离出的择靶向作用于WNT信号途径的小分子复合物和人类单克隆抗体可以用于癌症的治疗。�1Wnt信号通路�1．1概述人类ＷＮＴ基因家族由19个成员组成，编码具有22或24个半胱氨酸残基的保守糖蛋白[1]。Wnt信号转导途径可以分为决定细胞命运的经典途径和控制细胞运动及组织极性的非经典途径。�1．2经典WNT信号转导通路经典ＷＮＴ信号转导通路是Ｗｎｔ蛋白通过与Frizzled8(FZD)家族特异受体和LRP5/LRP6辅助受体结合，触发细胞内的信号转导，使β-连环蛋白（β-catenin）聚集的级联反应过程[2-3]。在经典Ｗ
3、ＮＴ信号转导缺乏时，β-catenin与Axin-APC-GSK-3β等形成降解复合物,结合后的β-catenin发生磷酸化,进而与泛素化蛋白结合被泛素化降解[4]。在经典Ｗｎｔ信号存在时，β-catenin将不再被CK1α和GSK3β磷酸化，而是在胞浆中聚积并进入细胞核[5-6]。核内的β-catenin与T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)等转录因子和Legless蛋白(BCL9和BCL9L)及PYGO[7-8]结合形成复合物。TCF/LEF-β-catenin-Legless-PYGO复合物启动靶基因FGF20,DKK1,WISP1,MYC,andCCND1[9]等的转录。�1
4、．3非经典wnt信号转导通路非经典wnt信号是通过fzd家族受体和辅受体ROR2和RYK(13-15)转导的。在该通路中，小G蛋白(RHOA,RHOU,RAC,和CDC42)和c-junN端激酶是DVL依赖的效应分子，而Nemo样激酶(NLK)和活化T细胞核因子（NFAT）则是钙依赖效应分子[10]。NLK磷酸化TCF/LEF转录因子去抑制经典的WNT信号通路。NFAT转录因子早期胚胎发生和致癌作用转移过程中起作用。非经典Wnt信号被转导到DVL-或者Ca2+依赖的级联反应，并与细胞极性信号通路重叠[11]。�2WNT信号转导通路和致癌作用�
82．1分泌型WNT通路抑制剂SFRP1,SF
5、RP2,SFRP3,SFRP4,SFRP5,WIF1,DKK1,DKK2,DKK3,和DKK4是分泌型WNT信号抑制剂[12]。SFRP家族成员和WIF1是WNT拮抗剂，它抑制WNT与FZD家族受体结合。DKK家族成员与LRP5/LRP6联合受体相互作用并触发其胞吞作用来阻止经典途径中WNT-FZD-LRP5/LRP6复合物形成。�2．2细胞内型WNT经典途径抑制剂APC,AXIN1,AXIN2,CKIa,GSK3h,NKD1,NKD2,ANKRD6,和NLK是经典WNT信号通路的负性调节因子。APC,AXIN1,和AXIN2是β-catenin降解复合体中的支架蛋白，而CKIaandGS
6、K3β是将β-catenin磷酸化并触发其降解的丝氨酸-苏氨酸激酶。�2．3经典Wnt通路在致癌过程中活化遗传因素，环境因子和衰老是人类癌症的危险因素[13]。经典wnt通路活化发生在组织再生合并慢性持久炎症时，在小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)导致乳腺癌变时，wnt1，wnt3和wnt10b会上调。在组织恶化合并慢性炎性反应或癌症时，多存在SFRP1，SFRP2，DKK1及WIF1等基因的失活，而APC，AXIN1和AXIN2基因失活也与人类肿瘤的发生密切相关[14-17]。上述基因的改变导致癌症发生时，这些经典wnt信号抑制因子的抑制作用便会下调。�3Wnt和其他肿瘤发展通路的交叉联系�
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7、3．1成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路FGF信号通过成纤维细胞生长因子受体转导至磷脂酰肌醇3-激酶-AKT，Ca2+和丝裂原活化蛋白激酶级联反应。在人类结肠直肠癌时，作为经典WNT信号通路靶基因之一FGF20的表达会上调。虽然机制不同，但FGF和经典WNT信号通路都抑制GSK3β活化并激活钙信号转导。通过GSK3β磷酸化作用下调[14]，FGF和经典WNT信号通路都聚集到β-catenin信号级联反应及Ca2+依赖的
