近五年来药物精准治疗的研究重点与进展

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1、近五年来药物精准治疗的研究重点与进展　　摘要：药物基因组学旨在研究药物效应（药物体内过程、安全性和有效性）的个体差异与基因变异（药物代谢酶、转运体和药物靶点）之间的关系。药物精准治疗是以药物基因组学为基础，结合患者的其他个体情况实施量体裁衣式的药物治疗。本文总结了基于药物代谢酶和转运体基因组学的药物精准治疗的临床应用进展，提出应重点关注的科学问题（包括多基因和非遗传因素对药物效应的影响、治疗药物监测与药物基因组学检测的整合），同时提出临床应用中面临的瓶颈问题及其相关对策。　　关键词：药物代谢酶；转运体；精准治疗；药物基因组学；组合药物

2、基因组学；表型转换。　　药物基因组学（pharmacogenomics）旨在研究药物效应（药物体内过程、安全性和有效性）的个体差异与药物代谢酶、转运体和药物靶点基因多态性之间的关系。药物精准治疗（personalizeddosing）是以药物基因组学为基础，根据患者的个体情况实施量体裁衣式的药物治疗（即特定患者适合用什么药、精准预估药物效应和给药剂量、预测和预防药物毒性）。积极利用药物代谢与转运基因组学的知识，可以增进疗效、减少药品不良反应以及降低药物治疗费用[1].　　近五年来基于药物代谢酶和转运体基因组学的药物精准治疗成为精准医学

3、的热点之一，本文总结了该领域的临床应用进展。　　1具有临床指导意义的药物基因组学标志物。　　药物基因组学从基础到临床、从理论到实践、从群体到个体，已经取得了可喜的成果。已有许多文献揭示药物代谢酶和转运体的基因多态性与药动学参数、疗效或药品不良反应发生率之间的关系。2016年3月美国临床药物基因组学应用委员会（ClinicalPharmacogeicsImplementationConsortium,CPIC）更新了33个药物的药物基因组学应用指南，其中涉及药物代谢转运的有25个（表1）[2].　　美国食品药物管理局（FoodandDr

4、ugAdmini-stration,FDA）于2013年1月发布了《临床药物基因组学指导原则：早期临床研究的上市前评价和对药品说明书的建议》[3],对药品说明书中药物基因组学资料的描述有相关要求。药物基因组学会出现在临床药理学项下。当这种资料对安全有效用药有重要影响，或遗传变异会导致限制药物使用、调整剂量、禁忌或警告时，应该在药品说明书中加框警告，适应证、用法用量、禁忌、警告、注意事项或药物相互作用中进行相关概述。例如，在波立维？（硫酸氯吡格雷片）药品说明书的加框警告部分可见描述慢代谢者中的疗效降低。本品的疗效依赖于细胞色素P450（

5、主要是CYP2C19）介导的药物代谢激活（见警告和注意事项）。采用氯吡格雷推荐剂量进行治疗的急性冠脉综合征或经皮冠脉介入的慢代谢者，显示较CYP2C19功能正常患者的心血管事件发生率更高。目前已有确定CYP2C19基因型患者的检测方法，这些方法可用于帮助确定治疗方案（见临床药理学）。在确定为CYP2C19慢代谢的患者中，应考虑替代的治疗或治疗方案（见用法用量）.2015年FDA列出140种在药品说明书中提及药物基因组学生物标志物的药物，其中涉及药物代谢酶的有66种药物，但还没有收录转运体生物标志物[4].有人评价了FDA药品说明书中药

6、物基因组学检测的临床证据强度，发现15.1%的说明书是有明确的临床实用性证据，51.3%的说明书相关描述仅仅是推荐用于临床决策参考[5].　　表2收录了近5年PubMed数据库荟萃分析证据支持或FDA药品说明书建议的药物代谢转运相关的药物基因组学标志物[3,6-16].　　2重点关注的科学问题。　　2.1多基因因素。药物总的药理学作用并不是单基因性状，而是由编码参与多种药物代谢途径、药物处置和药物效应的多种蛋白的若干基因决定的。单因素的考察可能不能很好地解释药动学的个体间差异。例如，传统认为CYP2C9基因型是氟伐他汀血浆水平个体差异

7、的主要决定因素,作者发现CYP2C9*3（1075A>C）对氟伐他汀药时曲线下面积（AUC）的影响在统计学上具有极显着性（P<0.01），CA型携带者的AUC比AA型携带者平均高出46.2%;而且发现ABCB1C3435T显着影响了氟伐他汀的血浆峰浓度（Cmax）。T突变基因（TT+CT）携带者中的Cmax比野生型纯合子（CC）平均高出39.9%（P<0.05）[17].也需要考虑多种转运体的共同影响，例如研究发现ABCB1和ABCG2基因多态性对瑞舒伐他汀药动学有显着影响。ABCB11236TT纯合子突变型个体中C

8、max和AUC显着高于1236CT杂合子突变型个体。ABCG2421AA纯合子突变体比野生型421CC个体有更高的Cmax和AUC[18].　　另外，需要综合考虑药物代谢转运与药效学靶点多态性对药物效应的联合影响。例如，