抗人肺癌蛋白质肽类药物的研究论文

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1、抗人肺癌蛋白质肽类药物的研究论文【关键词】肺癌；蛋白质肽类药物；肽库技术肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管黏膜上皮，故亦称支气管肺癌，是一种严重威胁人们健康和生命的疾病。近20年来，我国的肺癌发病率以每年11%的速度递增，总患病率已占到男性恶性肿瘤的首位。目前对肺癌患者常见的化疗和放疗手段往往导致严重的副作用，因此寻找高效、低毒的抗肺癌药物是目前的热点之一，而新型的蛋白质肽类药物具备了这些特点。1抗肺癌蛋白质肽类药物近20年来.freelnumSolidum中分出并测定了环肽DidemninsA、B和C的结构，证实了它们具有抗肿瘤、抗病毒的活性，其中DidemninB

2、的活性最强，既能抑制蛋白质的合成，也能抑制DNA、RNA的合成。易杨华等［2］从棕色海锦（phakelliafuscathiele）的乙醇提取物中获得一个新的Phakellistatins类环肽化合物，为一个环状七肽（Pro1-Gly-Phe-Pro2-Trp-Leu-Thr），该化合物具有抗肿瘤活性，其潜在的应用价值正在评价之中。李祺福等［3,4］从鲎血淋巴中分离提取出一种抗肿瘤肽,它具有显著的抗肿瘤作用,能有效地抑制癌细胞的增殖活动,降低其代谢酶活性,干预相关癌基因及抑癌基因的表达,改变癌细胞形态与超微结构恶性表型特征,因而对癌细胞具有明显的诱导分化作用。裸鼠体内抑瘤实验表明,剂量为6

3、0mg/L时,其抑瘤率达42.3%。小白鼠体内急性毒理实验表明,鲎素肽对正常细胞毒性小。于志洁等［5］考察了鲨鱼软骨提取物SCAE体内抑瘤作用,.freelg/d口服形式给药,抑瘤率达54%～67%,6～18mg/L注射给药,抑瘤率可达67%～82%；对Leg/L注射给药,抑瘤率为62%～76%。从海兔中追踪分离到18个抗癌活性肽Dolastatin1～18,其中研究得比较多的是Dolastatin23、10和15，在抗癌新药开发方面具有巨大的潜力［6］。2002年，美国犹他大学Barronumcuculiferum和Polysyncrantonlithostrotum中发现了一个含有l3

4、个氨基酸的双环肽Vitilevuamide，其结构上与紫杉醇类似物有微小的联系，但其立体构形还未完全清楚，尚在研究之中。试验表明，Vitilevuamide对人肿瘤细胞株有明显的抑制作用。与传统的抗肿瘤药物相比,多肽类药物在有较强药效的同时,对机体正常组织的伤害明显降低。1.2从生物毒素中提取的多肽眼镜蛇毒的重要活性成分之一细胞毒素(cytotoxin,CTX)是由60～63个氨基酸残基组成的多肽,Mr6000～7000,是眼镜蛇毒中Mr较小的活性多肽。许云禄等［8］应用凝胶过滤、离子交换柱色谱及疏水柱色谱等方法从舟山眼镜蛇毒中分离纯化得到了不含磷脂酶A2(PLA2)的CTX2F,经过体外

5、实验,证明CTX2F能抑制人肺腺癌A549细胞的增殖。在中国东亚钳蝎的毒液中分离纯化得到抗瘤止痛肽ANTP,Mr为6280,其N端25个氨基酸序列为:VRDGYIADDKNKAYFLGRNAYCDDG。通过PCR的方法获得了中国东亚钳蝎毒液的抗瘤止痛肽(AGAP)的基因,并在大肠杆菌中获得表达。大部分重组的AGAP以包涵体的形式表达。重组后的AGAP在小鼠体内试验具有抗肿瘤和止痛活性［9，10］。1.3从人类自身得到的多肽麻亚锋等［11］从人尿中分离纯化抗肿瘤多肽,从健康男性尿液中得到了抗瘤多肽UAP,由Glu、Leu、Pro、Tyr、Ala等氨基酸组成,其Mr小于1000。体内实验表明，

6、UAP对小鼠LEr为846.9。体内抑瘤试验结果表明，ND100对小鼠Leg/kg,当使用高剂量(15mg/kg)时,对小鼠移植性肿瘤的抑制率达70%以上,且具有量效关系。同时ND100对小鼠红细胞和白细胞的数量均无影响。1.4多肽的改造抗肿瘤转移肽Arg-Gly-Asp（RGD）和Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg（YIGSR）序列经膜受体与肿瘤细胞黏附,在肿瘤的侵袭和转移过程中发挥了重要作用。刘丽艳等［13］设计合成了用赖氨酸的2个氨基把Arg-Gly-Asp（RGD）和Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg（YIGSR）连接起来的杂合肽α-精甘天冬氨酰-ε-酪异亮甘丝精氨酰甲酯,

7、该化合物降低了LA795细胞肺转移小鼠的肺重量和肺转移瘤结节数,对LA795小鼠肺腺癌细胞自发性肺转移表现了明显的阻滞作用,具有较强的抗肿瘤侵袭活性,有进一步的应用和开发研究前景。含有氧肟酸的环肽CHAP1是1种组蛋白去乙酰化抑制剂,可以抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性。Komatsu等［14］合成了一系列CHAP的衍生物,经过构象—活性研究,筛选出了活性和稳定性最强的1个化合物CHAP31。体内实验表明，CHAP