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1、抗人肺癌蛋白质肽类药物的研究【关键词】肺癌；蛋白质肽类药物；肽库技术 肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管黏膜上皮，故亦称支气管肺癌，是一种严重威胁人们健康和生命的疾病。近20年来，我国的肺癌发病率以每年11%的速度递增，总患病率已占到男性恶性肿瘤的首位。目前对肺癌患者常见的化疗和放疗手段往往导致严重的副作用，因此寻找高效、低毒的抗肺癌药物是目前的热点之一，而新型的蛋白质肽类药物具备了这些特点。 1抗肺癌蛋白质肽类药物 近20年来，国外对生物多肽进行了大量的基础和应用研究，并将多种多肽药物推向市场，获得了巨大的经济效益。基因工程、蛋
2、白质工程大大开拓了生物活性多肽的应用范围，提高了它们的价值。我国对活性多肽的研究主要集中在天然多肽分离、纯化，对生物肽库、化学组合肽库的构建、筛选及应用研究才刚刚起步。 1.1从海洋生物中提取的多肽 海洋生物物种占地球生物的80%以上,具有陆上生物所不具有的化学结构奇特、新颖以及特异的高活性、高药效的生物活性物质，从而成为人们研究的热点。近年来,人们在海洋抗肺癌活性多肽的研究方面已取得很大进展。 1981年Rinehart等［1］首次从海鞘TrididmnumSolidum中分出并测定了环肽DidemninsA、B和C的结构，证实了它们具有抗肿瘤、抗病
3、毒的活性，其中DidemninB的活性最强，既能抑制蛋白质的合成，也能抑制DNA、RNA的合成。易杨华等［2］从棕色海锦（phakelliafuscathiele）的乙醇提取物中获得一个新的Phakellistatins类环肽化合物，为一个环状七肽（Pro1-Gly-Phe-Pro2-Trp-Leu-Thr），该化合物具有抗肿瘤活性，其潜在的应用价值正在评价之中。李祺福等［3,4］从鲎血淋巴中分离提取出一种抗肿瘤肽,它具有显著的抗肿瘤作用,能有效地抑制癌细胞的增殖活动,降低其代谢酶活性,干预相关癌基因及抑癌基因的表达,改变癌细胞形态与超微结构恶性表型特征,因而对癌细
4、胞具有明显的诱导分化作用。裸鼠体内抑瘤实验表明,剂量为60mg/L时,其抑瘤率达42.3%。小白鼠体内急性毒理实验表明,鲎素肽对正常细胞毒性小。于志洁等［5］考察了鲨鱼软骨提取物SCAE体内抑瘤作用,对S180移植瘤小鼠,剂量为24～72mg/d口服形式给药,抑瘤率达54%～67%,6～18mg/L注射给药,抑瘤率可达67%～82%；对Leg/L注射给药,抑瘤率为62%～76%。从海兔中追踪分离到18个抗癌活性肽Dolastatin1～18,其中研究得比较多的是Dolastatin23、10和15，在抗癌新药开发方面具有巨大的潜力［6］。2002年，美国犹他大学Ba
5、rronumcuculiferum和Polysyncrantonlithostrotum中发现了一个含有l3个氨基酸的双环肽Vitilevuamide，其结构上与紫杉醇类似物有微小的联系，但其立体构形还未完全清楚，尚在研究之中。试验表明，Vitilevuamide对人肿瘤细胞株有明显的抑制作用。与传统的抗肿瘤药物相比,多肽类药物在有较强药效的同时,对机体正常组织的伤害明显降低。 1.2从生物毒素中提取的多肽 眼镜蛇毒的重要活性成分之一细胞毒素(cytotoxin,CTX)是由60～63个氨基酸残基组成的多肽,Mr 6000～7000,是眼镜蛇毒中Mr较小的活性多
6、肽。许云禄等［8］应用凝胶过滤、离子交换柱色谱及疏水柱色谱等方法从舟山眼镜蛇毒中分离纯化得到了不含磷脂酶A2(PLA2)的CTX2F,经过体外实验,证明CTX2F能抑制人肺腺癌A549细胞的增殖。 在中国东亚钳蝎的毒液中分离纯化得到抗瘤止痛肽ANTP,Mr为6280,其N端25个氨基酸序列为:VRDGYIADDKNKAYFLGRNAYCDDG。通过PCR的方法获得了中国东亚钳蝎毒液的抗瘤止痛肽(AGAP)的基因,并在大肠杆菌中获得表达。大部分重组的AGAP以包涵体的形式表达。重组后的AGAP在小鼠体内试验具有抗肿瘤和止痛活性［9，10］。 1.3从人类自身得
7、到的多肽 麻亚锋等［11］从人尿中分离纯化抗肿瘤多肽,从健康男性尿液中得到了抗瘤多肽UAP,由Glu、Leu、Pro、Tyr、Ala等氨基酸组成,其Mr小于1 000。体内实验表明，UAP对小鼠LEr为846.9。体内抑瘤试验结果表明，ND100对小鼠Leg/kg,当使用高剂量(15 mg/kg)时,对小鼠移植性肿瘤的抑制率达70%以上,且具有量效关系。同时ND100对小鼠红细胞和白细胞的数量均无影响。 1.4多肽的改造 抗肿瘤转移肽Arg-Gly-Asp（RGD）和Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg（YIGSR）序列经膜受体与肿瘤细胞黏附,在
