整合子与大肠埃希菌耐药基因水平转移关系的研究进展

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1、整合子与大肠埃希菌耐药基因水平转移关系的研究进展【关键词】整合子;大肠埃希菌;水平转移　整合子可特异性捕获或切除基因盒导致基因盒的移动，也可在接合性质粒、转座子、整合型噬菌体或细菌染色体间移动并且通过这些可移动元件在同种和不同种菌属间传播成为了目前大肠埃希菌广泛耐药的重要原因。目前细菌抗生素耐药和多重耐药已成为全球关注的问题。大肠埃希菌(Escherichiacoli,E.coli)，是存在于人和动物肠道中的正常菌群，也是引起临床感染最常见和最重要的革兰氏阴性杆菌之一，从上个世纪70年代报道其出现抗药性至今，大肠埃

2、希菌的耐药状况日益严峻。人们在对于耐药机制的研究中发现，整合子是一种与耐药基因水平转移密切相关的克隆表达载体，是耐药基因储存和转移的重要结构。1991年Hall等人正式提出了基因盒整合子(Genecassette)系统的概念。基因盒整合子系统是一种具有位点特异性重组功能的可移动元件，由两个保守区及其间的基因盒构成，在事例酶的催化下可捕获和表达外源基因，并通过接合性质粒、转座子、整合型噬菌体或细菌染色体在同种和不同种菌属间传播，使细菌耐药性广泛播散，是细菌多重耐药快速发展的重要原因。　　1基因盒整合子系统　　基

3、因盒整合子系统由5保守末端(5CS)、3保守末端(3CS)和中间的可变区组成，系水平基因传递系统(horizontalgenetransfer,HGT)。5CS包括1个整合酶基因(intI)、1个附着位点attI和启动子;3CS结构因整合子的类型不同而异;可变区可有数量和功能不同的基因盒。基因盒是较小的可移动基因元件，常以环状形式独立存在，也可被整合到整合子中的DNA单元。基因盒的基本结构是由一个单基因和一个位于其下游的短的回文序列attC组成。多个基因盒可插入到同一个整合子上，为细菌产生

4、多重耐药性提供了可能。　　1.1整合子介导的基因水平转移　　基因盒整合子系统能够使细菌从环境中获取适应环境变化所需基因的同时去除掉那些会造成自身代谢冗余的基因，进而达到基因组的最优化配置，细菌对抗生素产生抗性也是适应环境的一种表现。整合子可整合数量不等且互不相同的耐药基因，一旦细菌对某种抗生素产生耐药基因，该耐药基因就可能被整合子捕获，继而使耐药性得以散播。整合子的水平转移可解释耐药基因的扩散和多重耐药菌株的产生。　　当耐药基因成为可移动基因盒的一部分时，可通过事例酶单个基因盒的移动、含重置基因盒、大转座子的扩散

5、、不同菌种间含整合子的接合质粒的移动等机制进行水平转移，大大增强耐药基因的扩散[1]。不同菌株的相同整合子可位于不同的DNA元件上，或者在整合子的外延序列中存在一些差异，使其有更高的移动性。接合是基因水平传递最常见的方式，耐药基因的水平传播主要是依靠接合性质粒，在接合过程中整合子可发生基因盒的捕获或丢失。通过接合水平转移的整合子可引起人类与动物之间大肠埃希菌对抗菌药物抗性的播散[2]。　　基因和基因组学研究表明，基因水平转移在增加菌种的遗传多样性、获得新的生物学性状及新的微生物种的形成及其基因组的进化过程中具有非常

6、重要的作用[3]。另外，通过质粒、噬菌体或整合子的基因水平转移可推进微生物间的协同合作[4]。在细菌耐药机制的研究中发现，基因盒整合子系统与细菌基因组的进化有着密切的联系。　　1.2整合子的分类及常见耐药基因　　目前在130多种耐药基因盒已被确认[5]，其中的基因主要为耐药基因，编码对多种抗菌药物、消毒剂及防腐剂等的耐药性。整合子根据其编码整合酶的DNA序列不同可分为9类[6]，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类与细菌耐药基因传播密切相关。在大肠埃希菌的研究中目前发现了Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ类整合子，其中以Ⅰ类整合子最为常见[7]。　　细菌携

7、带基因盒与其耐药表型有较好的对应关系，说明整合子介导了细菌相应的耐药性。在季胺类化合物(qac)基因家庭中，qacE△1是qacE的缺失型[8]，3CSqacE△1sul1基因扩增结果可作为Ⅰ类整合子阳性株的检出方法[9]。qac家庭表达细菌多种化合物外排泵，包括：季胺类、双胍类及碱性染料。　　sul1、sul2或sul3基因可介导磺胺类药物耐药[10]。有研究报道表明，在医院血培养分离的135株大肠埃希菌中，几乎一半的菌株含有整合子和sul基因，并且sul基因在不同的结构中被检测出，对抗生素抗性的传播起决定

8、性作用[11]。　　二氢叶酸还原酶(dhfr)基因家庭中多以基因盒插入Ⅰ、Ⅱ整合子，尤其以高频插入到含sul1的Ⅰ类整合子中，传递对甲氧苄啶嘧啶类(TMP)的耐药性。SeputienéV等人对采集于临床患者、健康动物及患病动物不同部位的共456株大肠埃希菌对甲氧苄啶类耐药情况及drf基因流行分布进行研究，结果显示在Ⅰ类或Ⅱ类整合子里dfr基因在基因盒中携带率