抗结核病药-医学ppt课件

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1、第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)抗结核药物分类合成抗结核药抗结核抗生素一、合成抗结核药物异烟肼(Isoniazid)4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)异烟肼的发现氨硫脲(Thioacetazone)异烟醛缩氨硫脲(Isonicotinaldehydethiosemicarbazone)异烟肼衍生物异烟肼的N2取代的衍生物具有抗结核活性，而N1取代衍生物则无抗结核活性。所有的Isoniazid衍生物其抗结核活性低于Isoniazid。异烟腙(Ftivazide)

2、葡烟腙(Glyconiazide)丙酮酸异烟腙钙(PyruvicAcidcalciumFtivazide)异烟肼作用机理异烟肼作用机理异烟肼的代谢异烟肼的理化性质异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在pH7.5时，生成两分子螯合物异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐Ⅰ，异烟酰胺Ⅱ及二异烟酰双肼Ⅲ等异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银异烟肼的合成盐酸乙胺丁醇EthambutolHydro

3、chloride(+)-2,2‘-(1,2-乙二基二亚氨基)-双-1-丁醇二盐酸盐(2,2-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanolhydrochloride)Ethambutolhydrochloride的作用机理虽未完全阐明，但普遍可接受的说法为Ethambutolhydrochloride影响分枝杆菌细胞壁的合成，分枝杆菌属是唯一由阿拉伯呋喃糖和半乳糖(arabi-nofuranoseandgalactose,AG)组成外封的细胞壁，半乳糖被共价键结合到肽聚糖上并且插入脂阿拉伯甘露聚糖(Lipoarabinomannan，LAM)的构架中，Etham

4、butolhydrochloride抑制阿拉伯糖基转移酶（Arabinosyltransferase），阿拉伯糖转移酶的作用为催化D-阿拉伯呋喃糖聚合形成AG（图19-6）,Ethambutolhydrochloride模拟前体β-D-阿拉伯呋喃糖基-1-单磷酰基癸异戊二烯醇（β-D-arabinofuranosyl-1-monophosphoryl-decaprenol），导致AG和LAM的合成受阻。Ethambutolhydrochloride的耐药性的机制是由于被embAB基因调控的阿拉伯糖基转移酶的过渡度表达所引起。乙胺丁醇作用机理运用随机筛选方法，得到抗结核药盐酸乙胺丁醇(Eth

5、ambutolhydrochloride)，其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200~500倍，药用为右旋体。对Ethambutolhydrochloride进行优化，但未能得到活性更好的衍生物。其他抗结核药物对氨基水杨酸类：1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的SodiumAminosalicylate，曾在临床上被广泛使用，但由于结核杆菌的耐药性和较严重的胃肠道反应等，降低了其应用价值,已被乙胺丁醇,利福平取代,目前仅作为二线抗结核药使用。其他抗结核药物当P

6、ara-aminosalicylicAcid与另一抗结核药物Isoniazid共服时，能减少Isoniazid乙酰化，这样增加Isoniazid在血浆中的水平，对于乙酰化速度快的病人，这种作用具有实用价值。基于此点将(Para-aminosalicylicAcid与Isoniazid制成复合物。即为帕司烟肼(Pasiniazid)。SodiumAminosalicylate吡嗪酰胺(Pyrazinamide)为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，作为烟酰胺的抗代谢物，干扰NAD的合成具有足够的亲水性以确保其血浆中浓度使药物在感染部位被释放；具有一定的亲脂性以确保

7、穿透结核菌的细胞；具有在作用部位易水解，而在其他部位作为前体药物不易被水解的敏感性。基于Pyrazinamide在pH值5.5或更低时具有抗结核活性，Pyrazinamide被认为本身可能为药物的活性形式或为部分前体药物，敏感的生物体可产生吡嗪酰胺酶水解吡嗪酰胺成为吡嗪羧酸，而吡嗪羧酸可降低其周边环境的pH值，使结核杆菌不能生长。喹诺酮抗结核药物抗结核活性的喹诺酮类药物具有以下结构特征；①C-1位环丙基取代，若进一步增加