孕妇及哺乳期女性患者的临床用药

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1、妊娠期合理用药近数十年来，人类的平均寿命明显延长。这与孕产妇(妊娠期到产后42天内)和新生儿的死亡率显著下降有关。药物的使用对保护母婴的健康起着重要作用。解放初，全国婴儿（出生到1岁）死亡率高达２５０‰。2001年我国孕产妇死亡率、婴儿死亡率由１９９５年的５６.２／１０万和３３.２‰下降到2001年的48.44／１０万和16.95‰。据WHO报道，全世界每年约有50万孕、产妇死亡，发展中国家孕产妇死亡率比发达国家高200倍。据联合国有关组织不完全统计，在２０００年全球发生的５２９０００起孕产妇死亡事故中，９５

2、％发生在非洲和亚洲。在药物明显降低孕产妇和新生儿死亡率的同时，药物致新生儿畸形也明显增加，反应停致海豹肢体畸形为典型代表。导致孕妇因害怕新生儿畸而形盲目拒绝用药，使病情加重，甚至耽误了疾病的治疗。国外报道1971年孕妇用药率为97%，而1987年美国达拉斯医院孕妇用药率46%，英国35%用药，早期用药仅6%。妊娠期是妇女一生中的特殊阶段。妊娠期应如何合理用药以保证母婴安全至关重要。此期的合理用药应了解妊娠期的药代动力学特点，还必须考虑到给孕妇用药时，药物经胎盘对胎儿以及新生儿的药理作用，以正确选择对胚胎、胎儿

3、、新生儿无害而对孕妇所患疾病有效的药物。第1节妊娠期母体药代动力学特点为满足胎儿生长发育的需要，孕妇体内各系统发生一系列适应性生理变化，妊娠晚期变化更明显。孕妇对药物的处置均有不同程度的改变。1.药物的吸收妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，使口服药物吸收也减慢，达峰时间推后，生物利用度下降。早孕呕吐也是影响药物吸收的原因。如需药物快速发挥作用，当采用注射给药。2.药物的分布妊娠期孕妇血浆容积增加约35~50%，血浆增加(约50%)多于红细胞增加(约25%)，故血液稀释。体液总量平均增加8L，细胞外液增加约1.

4、5L，故妊娠期药物分布容积明显增加。脂肪组织属总分布容积的一部分，其增加对脂溶性药物具有重要意义。此外，药物还会经胎盘向胎儿分布。一般而言，孕妇血药浓度低于非孕妇，这一影响如果没有其他药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非妊娠期妇女。3.药物与蛋白结合18妊娠期虽然合成清蛋白的速度加快，但因血容积增加，使血浆清蛋白浓度降低，形成生理性血浆蛋白低下。同时，妊娠期很多蛋白结合部位被与妊娠有关的激素占据，蛋白结合能力进一步下降，使药物游离部分增多，故孕妇用药效力增高；而且药物被肝脏代谢及肾消除量增多，并能经胎盘输

5、送给胎儿，因而在考虑药物作用时，应兼顾血药浓度及游离型和结合型的比例。体外试验证实妊娠期药物非结合部分增加的常用药物有：地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸等。4.药物的代谢妊娠时肝血流量改变不大，但肝微粒体酶活性有所增加。这与妊娠时孕激素浓度升高，导致肝微粒体酶活性增加有关。5.药物的排泄妊娠期肾血流量增加25%~50%，肾小球滤过率增加50%，肌酐的含量可下降至＜0.7mg/dl(＜62μmol/L＝)。多种药物的消除率加快，尤其是主要经肾排出的药物，如注射用硫酸镁、地

6、高辛及碳酸锂。但在妊娠晚期由于仰卧位时肾血流量减少，使药物由肾排出延缓，所以孕妇应采用侧卧位以促进药物排泄。第2节药物在胎盘的转运妊娠过程中，母体——胎盘——胎儿形成一个生物学和药代动力学单位即母体——胎盘——胎儿单位（Maternal-placental–fetalunit，MPFU）。其中胎盘起着重要的传送作用。一、药物在胎盘的转运部位胎盘功能复杂。胎血和母血不直接相通，绒毛上皮将母血与胎儿血隔开，所以也称为“胎盘屏障”。“胎盘屏障”由滋养层合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜及毛细血管内皮细

7、胞5层次所构成，称为血管合体膜（vasculo-syncyticalmembrane，VSM）。胎盘转运作用将母血中物质主要是通过血管合体膜到胎儿血中。药物转运与膜的厚度负相关，而与膜的面积正相关。随着妊娠发展，绒毛数目增多，每个绒毛体积变小，绒毛直径由早孕时0.3mm渐缩小到足月妊娠时仅0.025~0.05mm。因此，母儿接触的表面面积愈来愈大。随着妊娠发展，合体细胞层变薄，由早期的25μm逐渐变为2μm，妊娠晚期VSM厚度仅为早期的10%左右。随着妊娠发展，绒毛内毛细血管腔逐渐扩大，与合体细胞接近，有利于

8、母儿血间的物质交换。胎盘绒毛与母体直接接触的面积约10～15m2。二、胎盘的转运药物的方式药物经胎盘转运可以看作与穿过体内其他生物隔膜相同（如血脑屏障、肠管屏障）。在妊娠的不同阶段，不同物质的转运速度不相同。经胎盘转运速度有调节性，符合胎儿对每一种物质的需要。胎盘转运活动有以下几种形式：1.扩散作用物质分子按物理化学性能（Fick氏原则），被动的从高浓度向低浓度移动。扩散作用不耗能，脂溶性高、分子量