硝酸酯类药物的应用

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1、硝酸酯类药物的应用有机硝酸酯（organic nitrates，以下简称硝酸酯）是现代使用最为广泛的抗心肌缺血药物之一，尽管临床应用已长达百余年，但目前仍存在用药方法不正确、剂型选择不合理、适应证掌握不严格以及对耐药性重视程度不够等问题。为进一步规范硝酸酯在临床实践中的应用，中华医学会心血管病学分会和中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定此共识。一、    硝酸酯的药理学特性（一）作用机制硝酸酯是非内皮依赖性的血管扩张剂，无论内皮细胞功能是否正常，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应。硝酸酯进入血液循环后，通过特异性的代谢酶转化为活性的一氧化氮分子（NO），与血管平滑肌细胞膜上NO受体结合后

2、，激活细胞内鸟苷酸环化酶（sGC），使环磷酸鸟苷（cGMP）浓度增加，Ca2+水平下降，引起血管平滑肌舒张。硝酸酯的主要作用机制与以下环节相关：（1）降低心肌氧耗量：扩张静脉血管，使血液贮存于外周静脉血管床，从而减少回心血量，降低心脏前负荷和室壁张力；扩张外周阻力小动脉，使动脉血压和心脏后负荷下降，从而降低心肌氧耗量。（2）扩张心外膜狭窄的冠状动脉和侧枝循环血管，使冠脉血流重新分布，增加缺血区域尤其是心内膜下的血流供应。在临床常用剂量范围内，不引起微动脉扩张，可避免“冠脉窃血”现象的发生。（3）降低肺静脉压力和肺毛细血管锲压，增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量，改善心功能。（4）抗血小板

3、聚集、抗栓、抗增殖、改善冠脉内皮功能和主动脉顺应性、降低主动脉收缩压等机制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中发挥协同效应。（二）硝酸酯的药代动力学特点目前临床常用的硝酸酯包括：短效的硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）和长效的硝酸异山梨酯（Isosorbide dinitrate，ISDN）以及5-单硝酸异山梨酯（Isosorbide 5-mononitrate，ISMN）等，短效制剂主要用于终止缺血发作，而长效制剂则主要用于预防缺血发生，其药代动力学特点区别显著。1.    硝酸甘油 硝酸甘油是硝酸酯的代表药物，易从口腔粘膜、胃肠道和皮肤吸收，有舌下含片、静脉、口腔喷剂

4、和透皮贴片等多种剂型。舌下含服该药吸收迅速完全，生物利用度可达80％，约2-3分钟起效，5分钟达最大效应，作用持续20-30分钟，半衰期仅数分钟。若口服给药，肝脏的首关清除效应强烈，生物利用度不足10％。硝酸甘油在肝脏迅速代谢为几乎无活性的两个中间产物1,2-二硝酸甘油和1,3-二硝酸甘油经肾脏排出，血液透析清除率低。 硝酸甘油含片性质不稳定，有效期约3个月，需避光保存于密闭的棕色小玻璃瓶中，每三个月更换一瓶新药。如舌下粘膜明显干燥需用水或盐水湿润，否则含化无效。含服时应尽可能取坐位，以免加重低血压反应。对心绞痛发作频繁者，可在大便或用力劳动前5-10分钟预防性含服。 硝酸甘油注射液须用5％

5、的葡萄糖注射液或生理盐水稀释混匀后静脉滴注，不得直接静脉注射，且不能与其它药物混合。由于普通的聚氯乙烯输液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使药物浓度损失达40％-50％，因而应选用玻璃瓶或其它非吸附型的特殊输液器，否则需明显增大药物剂量。静脉给药时须同时避光。静脉滴注硝酸甘油起效迅速，清除代谢快，剂量易于控制和调整，加之直接进入血液循环，避免了肝脏首关清除效应等优点，因此在急性心肌缺血发作，急性心力衰竭和肺水肿等治疗中占据重要地位，但大量或连续使用可导致耐药，因而需小剂量、间断给药。长期使用后需停药时，应逐渐减量，以免发生反跳性心绞痛等。因药物过量而导致低血压时，应抬高双下肢，增加静脉回流，必要时

6、可补充血容量和/或加用a-肾上腺素受体激动药等。2.    硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯的常用剂型包括口服平片、缓释片，舌下含片以及静脉制剂等。口服吸收完全，肝脏的首关清除效应明显，生物利用度约为20％-25％，平片15-40分钟起效，作用持续2-6小时；缓释片约60分钟起效，作用可持续12小时。舌下含服生物利用度约60％，2-5分钟起效，15分钟达最大效应，作用持续1-2小时。硝酸异山梨酯母药分子的半衰期约1小时，活性弱，主要的药理学作用源于肝脏的活性代谢产物5-单硝酸异山梨酯，半衰期4-5小时，而另一个代谢产物2-单硝酸异山梨酯几乎无临床意义。代谢产物经肾排出，不能经血液透析清除。其静脉注射

7、、舌下含服和口服的半衰期分别为20分钟、1小时和4小时。3.    5-单硝酸异山梨酯 5-单硝酸异山梨酯是晚近研制的新一代硝酸酯药物，临床的合理剂型应只有口服平片和缓释片，在胃肠道吸收完全，无肝脏首关清除效应，生物利用度近乎100％。母药无需经肝脏代谢，直接发挥药理学作用，平片约30-60分钟起效，作用持续3-6小时，缓释片约60-90分钟起效，作用可持续约12小时，半衰期为4-5小时。在肝脏经脱硝基为无活