慢性肾病患者合并顽固性高血压的治疗策略

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1、慢性肾病患者合并顽固性高血压的治疗策略 高血压（hypertension，HTN）目前已成为世界范围内引起心血管事件最重要的可改变因素之一，其危害日趋严重。从1994年－2004年的10年期间，美国HTN的发病率（>18岁人群）从24.4％增至28.9％。其中仅35％的HTN患者血压（bloodpressure，BP）控制在140/90mmHg（1mmHg=0.1333kPa）以下。我国现有HTN人群也已达2亿，其治疗率好，控制率仍很低。HTN患者若给予至少三种降压药物，包括一种利尿剂，BP仍不能低于140/90mmHg，这

2、些患者被定义为顽固性HTN患者。   肾脏对钠的调节和饮食中钠的摄入在HTN和顽固性HTN的进展中发挥重要作用。传统上认为，肾排泄障碍致早期血容量扩张，然后发生HTN。在正常状态下，饮食中钠的摄入增加可致肾灌注压升高，并通过压力调节机制，增加钠排泄维持正常容量。在血管扩张功能受损时，可导致HTN。因此，在慢性肾病（chronickidneydisease，CKD）患者中限盐和减少容量是治疗其并发HTN的重要措施。   HTN在CKD中尤为常见，约占其85％。CKD患者HTN的控制对于抑制肾功能衰竭和心血管病的进展非常重要。目

3、前的指南推荐这一人群的目标BP为130/80mmHg。但是，不足20％的CKD患者达到这一目标。因此，对于未控制达标的顽固性HTN患者，新型的降压药物的开发无疑会扩大我们的治疗窗，提高降压疗效。内皮素拮抗剂可能成为控制顽固性HTN的新方法。   1肾脏中内皮素的生物学作用   内皮素是一种含21种氨基酸的肽类物质，合成时为大分子激素前体，然后即被分解。目前认识其有三种同分异构体：内皮素-1、内皮素-2和内皮素-3。这些同分异构体可在不同部位表达，两个受体介导其效应，内皮素A（ETA）和内皮素B（ETB）。内皮素-1是人类目前

4、已知最强的内皮源性血管收缩剂，主要在人类的血管内合成。ETA与ETB相比，与内皮素-1的亲和性更高（内皮素-1>内皮素-3），ETB选择性则不强（内皮素-1=内皮素-3）。内皮素-1与ETA和ETB结合并持续数小时。肾脏多种细胞均可分泌内皮素-1，并影响其多种主要功能，包括维持血管张力、液体和离子运转。   目前，对于内皮素的生物学机制并不完全知晓，但已逐渐认识其调节BP和维持正常肾功能中的作用。在肾血管中，它主要由内皮细胞分泌作用于ETA受体调节血管平滑肌细胞。这可增强血管收缩和钠潴留，导致BP升高。ETB主要存在于内皮细

5、胞，当被激活后，引起一氧化氮释放，利钠和利尿，从而降低BP。   这些作用已通过在健康人群中给予选择性内皮素拮抗剂获得证实。选择性ETA拮抗剂可引起血管扩张，这主要与一氧化氮合成增加有关。选择性ETB拮抗剂导致血管收缩。内皮素在肾小管水、电解质转运过程中也发挥重要作用。通过ETA和TEB发挥其效应。ETA介导肾血管收缩，诱发HTN。ETB促进水钠排泄，ETA还可促进生长，ETB抑制生长和炎症反应。但很难评估内皮素及其受体拮抗剂在肾脏的净效应。   2内皮素受体拮抗剂与高血压   内皮素受体拮抗剂（endothelinrece

6、ptorantagonists，ERAS）已证实对于治疗中度HTN有效。一种选择性ETA拮抗剂——darusentan，已表明对中度HTN患者降低舒张压有效。在一项392例患者的随机对照试验中，中度HTN定义为舒张压在100～109mmHg之间，6周治疗后，darusentan与安慰剂相比，收缩压和舒张压均产生剂量相关的降低（平均舒张压的差异：10mg，－3.7mmHg；30mg，－7.47mmHg；100mg，－8.3mmHg；P<0.001）。整个研究过程心率无影响。但是，darusentan治疗组剂量相关的不良反应明显

7、增多（100mg组为49％、安慰剂组为30％，P<0.001），主要是脸潮红和外周水肿。这项研究仅针对2级HTN患者，并非顽固性HTN或CKD合并HTN的患者。   值得注意的是，在另一项针对选择性ETA拮抗剂的重要研究中，atrasentan除降低BP外，还可改善糖代谢和脂代谢。一项持续6个月的随机安慰剂对照研究观察了72例中度HTN的患者，合并多重血管危险因素和非阻塞性冠状动脉病变，结果显示atrasentan与安慰剂相比，平均主动脉压力分别降低12mmHg和1mmHg（P<0.001）。atrasentan治疗组还进一

8、步降低糖化血红蛋白（P=0.041）和三酰甘油（P=0.048）。这项研究中所观察到的atrasentan不良反应很轻微，最常见的是恶心、头痛和水肿。其对代谢指标的有益效应表明选择性ETA拮抗剂可用于治疗代谢综合征和并存多重危险因素的患者。但目前仍无针对1级和2级HTN患者的长期随诊研究。