第十七章 治疗中枢神经退行性疾病药

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1、药理学pharmacology第十七章治疗中枢神经退行性疾病药第一节帕金森病相关因素1．社会人口学因素1．1年龄因素年龄是比较公认的PD危险因素之一，随着年龄的增长，PD的患病率呈上升趋势。然而在老年人群中患病者仅是少数，因此，推测衰老可能只是PD发病的促发因素之一。1．2性别研究发现，雌激素可通过作用于多巴胺(DA)合成酶和DA摄取位点而促进DA的合成与释放，并可抑制DA的重摄取，从而有效地增加突触后膜的DA利用。说明性别对PD可能存在一定的影响,但临床流行病学调查结果各家报道不一。2004年

2、美国维吉尼亚医科大学神经内科Currie等对维吉尼亚140例对象(68个病例及72个对照)进行前瞻性病例对照研究发现绝经后妇女雌激素替代疗法PD发病率明显降低,说明雌激素对PD具有保护作用。而张振馨等自1996年起，在137个城乡居民区进行了入户调查和定期随访，样本人群接近3万人,研究发现PD患病率在我国不同性别差异并无统计学意义。相反地，Pals等对比利时423例患者和205例配偶对照进行分析，发现未产妇女、男性前列腺手术后发病率较高，又不得不对雌激素对PD的保护作用提出了质疑。1．3文化程度

3、关于PD与受教育程度的关系目前尚无有力的支持证据。Marder等对140例患者及572例健康对照进行为期3.5年的随访，研究显示病例组受教育程度高于对照组，但作者未对年龄和性别这两个重要的混杂因素进行调整。但是Taylor等的一项研究则认为受教育年数与PD的危险性呈负相关。2．遗传因素研究发现约10%的PD患者有家族史，呈不同外显率的常染色体遗传。细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一。3．毒物接触、职业、生活环境3．1农业职业暴露或接触杀虫剂　研究发现MPTP在脑内通过抑制线粒体膜的

4、呼吸链复合体I活性而导致DA能神经元变性。因部分杀虫剂(如百草枯)、除草剂含有与MPTP分子类似结构,故认为暴露于农业环境或接触环境中的农业毒素可能是PD病因之一。这一结果也得到了国内外临床流行病学调查的证实。但也有报道，PD与暴露于除草剂、杀虫剂无明显关系。3．2工业职业暴露或接触重金属　大量的“工业三废”的产生危害了人类的身心健康，研究发现部分暴露于某一环境中的劳动者易患PD。①铁：铁通过促进氧自由基生成和加速神经元的变性坏死而具有神经毒性作用；②锰：锰对神经的毒性机制尚不清楚,可能与体内自

5、由基的产生有关；③其他工业环境：木材防腐剂、有机溶剂、废气和一氧化碳可能是PD的危险因素。合成树脂、钢筋、水泥、采石场附近、接触工业毒物是PD的危险因素。3．3其他职业在美国的一项研究表明农业劳作增加PD患病的危险性，服务业降低患PD的危险性。从事科教卫生和在军队、政府部门工作的人员患PD的危险性较高,而从事一般家务劳动的人员较低。4．个人生活习惯4．1吸烟可能为一保护因素在PD动物模型和患者脑内均发现有烟碱受体的丢失，因此认为烟碱受体与PD的发病有关。烟碱或烟碱受体激动剂可能既可以改善PD的症

6、状，又具有长期的神经保护作用，其机制可能为尼古丁可减轻6-羟基多巴胺，即儿茶酚胺类神经元特异性神经毒素对黑质DA能神经元的损伤，对PD起到一定的保护作用。一些研究表明，香烟的烟雾中含有一种萘醌的衍生物，是人体内单胺氧化酶的抑制剂，与预防PD有关系。4．2饮茶对PD的影响研究发现绿茶或其主要成分儿茶素没食酸盐(EGCG)中含的茶多酚具有抗氧化、清除自由基、抑制1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)等作用。第二节神经干细胞治疗中枢神经退行性疾病目前已经能够从发育中的甚至成年的中枢神经系统中分离出具有

7、多种潜能的祖细胞或干细胞特性的细胞，并可将其在体外培养成永生化的神经干细胞系。导入外源性癌蛋白基因是促使神经干细胞永生化最常用的手段，包括使用myc、neu、p53、腺病毒ElA和SV40的大T抗原等基因，其中最常用的是myc和大T抗原基因。永生化神经干细胞系的最大的生物学特点是能够自我复制并在体外增殖大量的细胞；在移植入体内后仍可具有多分化潜能；可以被转染并稳定地表达外源性基因。神经干细胞治疗中枢神经退行性疾病主要通过以下几种手段。1．神经干细胞移植以帕金森病和阿尔茨海默病为代表的中枢神经系统

8、退行性疾病是神经系统疾病中治疗的难点之一。探索新的治疗方案已经成为人们研究的热点。以人胚胎神经组织作为供体的神经移植已经为治疗帕金森病和阿尔茨海默病提供了有效的手段。然而由于从人胚获得供体组织所引起的伦理道德问题和供体来源的有限性极大地限制了该方法的广泛使用。而使用干细胞则可以克服这些问题。首先，神经干细胞可以在体外大量扩增，其次，通过体外扩增来源于患者本人的干细胞经重新移植入病损脑组织，可以避免免疫排斥反应的发生。因此，如果神经干细胞能够成功地培养并被诱导向某一表型分化，则可以为实验研究和神经